Homeostáza železa u malárie

Abstract

Although malaria is a well-studied infectious disease, we are still unable to fight it effectively, as evidenced by a large number of infected people. Many drugs are available against malaria. However, because of incessantly emerging resistances, new, more effective antimalarials need to be developed. One possibility is to target the parasite's iron metabolism, the essential element of all organisms. Iron participates in DNA synthesis, respiration, energy production. It acts as a cofactor of ribonucleotide reductase, and metalloproteins with FeS clusters or heme. During the infection, the parasite must compete with the host for nutrients, including iron. The mechanism of iron uptake or excretion in malaria parasite is not completely clear. Only two iron transporters are known, but it is already evident, that there must be more of them. The Plasmodium parasite digests a large amount of hemoglobin, which is degraded into free heme and denatured globin. Free heme is toxic to the cell though. Plasmodium defends itself from the toxicity of free heme by forming chemically inert hemozoin. This unique mechanism of protection against the free heme toxicity is very useful for Plasmodium and other blood parasites, but it also becomes an advantageous target for drugs because the mechanism is present only in...

Ačkoliv je malárie značně zkoumaným infekčním onemocněním, stále s ní nedokážeme dostatečně účinně bojovat, o čemž vypovídá poměrně vysoký počet nakažených. Existuje sice množství antimalarik, nicméně na řadu z nich vzniká rezistence, proto je třeba vyvíjet nová, účinnější léčiva. Jednou z možností je zacílit na parazitův metabolismus železa, esenciálního prvku všech organismů. Železo se účastní syntézy DNA, dýchání a výroby energie. Funguje jako kofaktor ribonukleotid reduktázy, metaloproteinů s FeS klastry nebo hemem. Během infekce musí paraziti s hostitelem bojovat o potřebné látky, a tedy také o železo. Mechanismus příjmu nebo vylučování železa u původce malárie není zatím zcela jasný, jsou známé pouze 2 transportéry železa a již nyní je zřejmé, že jich musí být více. Parazit rodu Plasmodium tráví velké množství hemoglobinu, který je následně degradován na volný hem a denaturovaný globin. Volný hem je však pro buňku toxický. Plasmodium se toxicitě volného hemu brání tvorbou chemicky inertního hemozoinu. Tento unikátní mechanismus ochrany před toxicitou volného hemu je pro Plasmodium i ostatní krevní parazity velice výhodný, protože ho však nesdílí se svým hostitelem, stává se rovněž výhodným cílem pro léčiva. Další možností chemoterapie je použití chelátorů železa. Chelátory vykazují dvojí...