Synthesis of polysubstituted pyrimidines with potential anti-inflammatory properties
Syntéza polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými vlastnostmi
diplomová práce (OBHÁJENO)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/87626Identifikátory
SIS: 172821
Kolekce
- Kvalifikační práce [19614]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Dvořák, Dalimil
Fakulta / součást
Přírodovědecká fakulta
Obor
Medicinální chemie
Katedra / ústav / klinika
Katedra organické chemie
Datum obhajoby
30. 5. 2017
Nakladatel
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaJazyk
Angličtina
Známka
Výborně
Klíčová slova (česky)
polysubstituované pyrimidiny, protizánětlivé účinky, prostaglandin E2, studie vztahu mezi strukturou a aktivitou, cross-couplingové reakce, rozpustnostKlíčová slova (anglicky)
polysubstituted pyrimidines, anti-inflammatory properties, prostaglandin E2, structure-activity relationship study. cross-coupling reactions, solubilityTato práce se zabývá syntézou polysubstituovaných pyrimidinů s potenciálními protizánětlivými účinky. Tyto látky jsou schopny inhibovat produkci prostaglandinu E2 (PGE2). Cílem této práce bylo zvýšení rozpustnosti a protizánětlivé účinnosti připravených derivátů pomocí strukturních modifikací vedoucí struktury WQE-134. Pro přípravu látek byl nejvíce využíván Suzuki-Miyaura coupling, nicméně i řada jiných postupů byla aplikována (Heckova reakce, kondenzace, borylace, ozonolýza, nukleofilní substituce, atd.). Celkem bylo připraveno 43 finálních látek. Protizánětlivá účinnost (inhibice produkce PGE2) byla úspěšně zvýšena u mnoha derivátů. Nejúčinnější látka dosáhla o tři řády vyšší aktivity než vedoucí struktura. Nebyl pozorován žádný obecný vliv délky substituentu v poloze C5 pyrimidinu (C5pyr) na protizánětlivou aktivitu látek. Významnou překážkou v dalším vývoji WQE-134 je nízká rozpustnost této látky a s tím spojená nízká biologická dostupnost. Rozpustnost látek byla úspěšně zvýšena pomocí zavedení skupin nesoucí heteroatom do C5pyr. Nejvíce rozpustná látka dosáhla o dva řády vyšší rozpustnosti než WQE-134 zatímco se biologická aktivita snížila pouze nepatrně. Dále byla syntetizována WQE-134 biotinylovaná v poloze C5pyr přes pegylovaný řetězec, která bude použita v tzv. pulldown experimentech za...
This thesis is engaged in the synthesis of polysubstituted pyrimidines with anti- inflammatory properties. Such molecules can inhibit production of prostaglandin E2 (PGE2). The aim of this study was to enhance water-solubility and anti-inflammatory efficacy of such derivatives via structural modifications of the lead scaffold. Among applied synthetic tools, the Suzuki-Miyaura cross-coupling was the prevalent reaction, however, many other synthetic procedures (Heck reaction, condensation, borylation, ozonolysis, nucleophilic substitution, etc.) were utilized as well. Overall, 43 final products were prepared. The anti-inflammatory efficacy (inhibition of PGE2 production) was successfully increased as the most potent compound achieved three orders of magnitude higher activity compared to the current lead structure WQE-134. Furthermore, no general influence of the length of the substituent in the C5 position of pyrimidine (C5pyr) on the anti-inflammatory efficacy of synthesized compounds was observed. Significant bioavailability obstacle in future development of the current lead WQE-134 is its poor solubility which was successfully enhanced by introduction of heteroatom bearing moieties to C5pyr. The most water-soluble compound achieved two orders of magnitude higher solubility than WQE-134 while...