The role of spinal TRPV1 receptors in nociceptive signalling and the modulatory effect of chemokine CCL2 and µ-opioid receptor agonists

Abstract

První synapse nociceptivní dráhy v zadním rohu míšním představuje významné místo pro modulaci nociceptivní signalizace za patologických stavů. Jedním z modulačních mechanizmů jsou změny funkce receptoru TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), který je exprimován na centrálních zakončeních nociceptivních neuronů a svou činností přímo reguluje výlev neuropřenašečů a neuromodulátorů. Předchozí studie ukázaly úlohu TRPV1 v účincích zánětlivého chemokinu CCL2 (C-C motif ligand 2) a po aktivaci µ-opioidního receptoru (MOP-R) na míšní úrovni. Protože receptory CCR2 (aktivovány CCL2), TRPV1 a MOP-R často kolokalizují v neuronech spinálních ganglií, cílem tohoto projektu bylo studovat jejich možné intreakce při modulaci nociceptivního přenosu v míše. Tato diplomová práce se zabývala zejména vlivem chemokinu CCL2 na senzitizaci spinálních TRPV1 u modelu periferní neuropatie a jeho vlivem na synaptický přenos po aktivaci µ-opioidních receptorů. Ke studiu synaptického přenosu bylo využito snímání excitačních postsynaptických proudů (EPSC) pomocí metody patch-clamp z povrchových neuronů zadního rohu míšního na řezech lumbární míchy potkana. U těchto neuronů byla v závěru experimentu prokázána přítomnost TRPV1 pozitivních synapsí pomocí aplikace kapsaicinu. V první části experimentu byla měření...

The first nociceptive synapse in the spinal cord dorsal horn represents an important site, where nociceptive synaptic transmission can be modulated under pathological conditions. One of the modulatory mechanism involves activation of the transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) that is expressed on central terminals of primary nociceptive neurons, where it regulates release of neurotransmitters and neuromodulators. Previous studies suggested that changes in TRPV1 activity may be related to effects of chemokine CCL2 (C-C motif ligand 2) and may be also involved in synaptic transmission modulation after µ-opioid receptors (MOP-R) activation. Because CCL2 receptors CCR2 often co-localize with TRPV1 and MOP-R, the goal of this work was to studypossible interactions of these receptors on the pre-synaptic endings of primaryafferents in the spinal cord dorsal horn and their role in nociceptive signalling under pathological conditions. The presented thesis focused on the effect of CCL2 during peripheral neuropathy and its interference with µ-opioid receptor activation. To studysynaptic transmission at the spinal cord level, patch-clamp recordings of excitatory post-synaptic currents (EPSC) in superficial spinal cord dorsal horn neurons in acute lumbar spinal cord slices from rats was used....