Molekulární podstata variability fenotypů u pacientek a pacientů s Fabryho chorobou

Abstract

Fabryho choroba je X vázaným onemocněním způsobeným mutací v genu GLA, který kóduje lysozomální enzym α-galaktosidázu A. Defekt enzymu vede k progresivnímu ukládání neutrálních glykosfingolipidů v lysozomech, což má významné fyziologické implikace. Fabryho choroba je velmi variabilní ve svém klinickém projevu. Příčinou je kombinace mnoha faktorů, z nichž ne všechny jsou známé. Ačkoli heterozygotní ženy jsou nositelkami i zdravé alely, nejsou asymptomatické a onemocnění se u nich manifestuje, sic obvykle v mírnější podobě. Jelikož u žen dochází k inaktivaci jednoho z X gonozomů, může dojít k vychýlení poměru gonozomů ve prospěch mutované alely, a tedy pravděpodobně ke zvýšení závažnosti projevu. Na téma zešikmení X inaktivace u pacientek byly publikovány četné studie s protichůdnými závěry. Účelem této práce je zhodnotit původce fenotypové variability u hemizygotů a u heterozygotek se zešikmením X inaktivace.

Fabry disease is an X linked illness caused by mutation in the GLA gene which codes lysosomal enzyme α-galactosidase A. The defect of this enzyme leads to progressive storage of neutral glycosphigolipids in the lysosomes which has significant physiological implications. Fabry disease has very variable clinical manifestations because of the combination of many factors, yet not all of them are known. Even though heterozygotic women carry also a wild type allel, they are not asymptomatic. Their symptoms, however, are usually in a milder form. Due the random inactivation of one of the X gonosomes, there is a posibility of skewed X inactivation pattern, which may inflict an increase of symptoms on the disordered woman. Many studies concerning X inactivation have been published, however their conclusions were contradictory. The purpose of this work is to summarise the causes of fenotypic variability in hemizygotes and heterozygotes with skewed X inactivation.