Mitochondria as a target for anti-cancer therapy by vitamin E analogues.

Abstract

(EN) Based on the promising results concerning the anti-cancer properties of redox-silent analogue vitamin E α-tocopheryl succinate (α-TOS), we prepared its mitochondrially targeted derivative MitoVES by attaching the positively charged triphenylphosphonium (TPP+ ) tag to α-TOS molecule. We tested the hypothesis that 'sending' the drug directly to its cellular site of action, mitochondria, should enhance its anti-cancer properties, which would result in more effective anti-cancer agent while making it possible to reduce the effective concentration. We provide evidence that, indeed, MitoVES is a highly effective anti-cancer compound, superior to untargeted α-TOS both in vitro and in vivo. We show that MitoVES exerts its anti-cancer effects by interfering with complex II (CII) activity specifically at the ubiquinone binding site (Qp), where it blocks further electron transfer resulting in increased reactive oxygen species (ROS) production, which then leads to apoptosis induction via the intrinsic mitochondrial pathway, preferentially engaging the pro-apoptotic Bak protein causing mitochondrial membrane permeabilisation. We further show that mitochondrial targeting on the basis of higher mitochondrial membrane potential (ΔΨ) is important for MitoVES pro-apoptotic activity. This feature endows the...

(CZ) Na základě slibných výsledků s protirakovinně působícím analogem vitaminu E bez redoxní aktivity α-tokoferyl sukcinátem (α-TOS) jsme připravili jeho mitochondriálně cílený derivát MitoVES, a to připojením skupiny TPP+ k mateřské látce. Testovali jsme hypotézu, podle které by cílení látky přímo do jejího místa působení, mitochondrií, mělo zvýšit její protirakovinný účinek a vést k efektivnější protirakovinné látce s možností nižších účinných dávek. Prokázali jsme, že MitoVES je vysoce efektivní protirakovinná látka, mnohonásobně účinnější než necílený α-TOS, a to in vitro i in vivo. Protirakovinné působení látky MitoVES je zajištěno jeho interakcí s komlexem II (CII) ve vazebném místě pro ubichinon (Qp), čímž dojde k narušení funkce CII. MitoVES zde způsobí přerušení toku elektronů a následnou zvýšenou produkci reaktivních forem kyslíku (ROS), které poté indukují apoptózu. K té dochází mitochondriální drahou, a to preferenčně zapojením proapoptotického proteinu Bak, který způsobí permeabilizaci vnější mitochondriální membrány. Z našich výsledků dále vyplývá, že pro apototickou funkci látky MitoVES je důležité jeho mitochondriální zacílení na základě vyššího mitochondriálního potenciálu (ΔΨ). Tato vlastnost zajišťuje, že MitoVES je selektivní pro rakovinné buňky, které mají vyšší ΔΨ než buňky...