Studies on immunoreceptor signaling molecules

Abstract

A delicate balance in the number, specific type and function of leukocytes is required for proper functionality of the mammalian immune system. Innate immunity, which quickly recognizes pathogens, represents the first line of defense. Later, a more specific response is generated via adaptive immunity. Deregulation of the immune system is manifested by the inability to control infection, development of allergic, autoimmune disorders or even cancer, and ultimately can lead to death. To fulfill their functions, cells develop an intricate network of intra- as well as extra-cellular molecules organized into signaling cascades, which allows them to communicate between each other. Better understanding of the molecular mechanisms of signaling pathways in leukocytes is critical for design of efficient therapies. In this thesis, leukocyte signaling was studied in several aspects. First, the role of adhesion molecules in pathogenesis of cervical cancer and the regulation of their expression was investigated. The second publication describes a new transmembrane adaptor protein (TRAP), called prolin rich 7 (PRR7), as a potentially interesting regulator of signaling and apoptosis in activated T cells. The final publication characterized the role of the Btk kinase downstream of the triggering receptor expressed...

Správná funkce imunitního systému savců je zajišťována křehkou rovnováhou mezi množstvím a nejrůznějšími typy leukocytů, které vykonávají velmi specifické funkce. Přirozená imunita, která rychle reaguje na přítomnost patogenů představuje první obrannou linii organismu. Teprve později se zahajuje specifičtější odpověď tím, jak se aktivuje adaptivní imunita reprezentovaná T a B lymfocyty a produkcí protilátek. Deregulace imunitního systému se projevuje neschopností potlačit infekci, rozvojem alergických a autoimunitních onemocnění nebo dokonce rakovinného bujení, takže v konečném důsledku může vést až k smrti. K tomu, aby leukocyty mohly vykonávat své funkce, vyvinuly spletitou síť intra- i extracelulárních molekul uspořádaných do signálních kaskád, které jim umožňují vzájemnou komunikaci. Pochopení molekulárních mechanismů signálních drah leukocytů je zásadním předpokladem pro vyvinutí účinných terapií. V této disertační práci byla leukocytární signalizace studována v několika aspektech. Nejprve bylo zjišťováno, jakou roli hraje zvýšená exprese adhezivních molekul v patogenezi rakoviny děložního čípku a jak je tato exprese regulována na molekulární úrovni. Druhá publikace představuje nový transmembránový adaptorový protein, nazvaný PRR7 (prolin rich 7), jako potenciálně zajímavý regulátor...