The role of human Sco1, Sco2, Surf1 and Oxa1l in the biogenesis of the oxidative phosphorylation system

Abstract

This thesis was prepared in the Laboratory for study of mitochondrial disorders at the Department of Pediatrics, First Faculty of Medicine, Charles University in Prague. The study of human mitochondrial biogenesis, particularly of the oxidative phosphorylation system (OXPHOS), and its pathologies has seen remarkable progress in past two decades. The knowledge of the complete sequence of the human genome, together with the results of elegant yeast studies aimed at the identification of respiratory important gene products, enabled us to identify and study the molecular and biochemical bases of numerous human mitochondrial pathologies. These studies not only continue to reveal the underlying disease mechanisms but shed completely new light on the various processes of mitochondrial biogenesis and function in humans. The work presented in this thesis was aimed mainly at the understanding of the various roles of nuclear-encoded mitochondrial inner membrane proteins Sco1, Sco2, Surf1 and Oxa1l in the assembly and/or maintenance of the five multimeric complexes of the human OXPHOS system. The presented data demonstrate that human Sco1 and Sco2 are involved, in a highly tissue-specific manner, in distinct posttranslational steps of maturation of the cytochrome c oxidase (CcO) subunit 2 (Cox2). Furthermore,...

Tato disertační práce byla vypracována v Laboratoři pro studium mitochondriálních poruch, Kliniky dětského a dorostového lékařství a 1.LF UK v Praze. Studium mitochondriální biogeneze a jejích poruch, a to především s ohledem na biogenezi systému oxidativní fosforylace (OXPHOS), zaznamenalo v uplynulých dvou desetiletích mimořádný pokrok. Znalost kompletní sekvence lidského genomu, spolu s výsledky elegantních kvasinkových studií zaměřených na identifikaci respiračně významných genových produktů, umožnila identifikaci a následné studium molekulárních mechanismů celé řady lidských mitochondriálních patologií. Tyto studie odhalují molekulární a biochemické mechanismy etiopatogeneze těchto chorob a současně přinášejí nové unikátní informace o lidské mitochondriální biogenezi jako takové. Výsledky a původní publikace prezentované v této disertační práci se týkají snahy o pochopení molekulární funkce lidských jaderně kódovaných mitochondriálních proteinů Sco1, Sco2, Surf1 a Oxa1l v biogenezi multimerních membránových komplexů lidského systému OXPHOS. Prezentovaná data ukazují, že lidské asemblační faktory Sco1 a Sco2 fungují vysoce tkáňově specifickým způsobem na úrovni odlišných posttranslačních kroků maturace podjednotky 2 (Cox2) terminálního enzymu respiračního řetězce cytochrom c oxidázy (CcO)....