Genetic factors in aetiology and phatogenesisof low gamma-glutamyltransferase cholestasis and hereditary jaundice

Abstract

Souhrn (Česky) Identifikace genů kódujících hepatocelulární přenašeče a funkční charakterizace jednotlivých proteinů v posledním desetiletí umožnily vedle zrychlení a zpřesnění diagnostického procesu cholestázy i bližší studium regulace genové exprese a tím potenciální možnosti jejího ovlivnění. Tato práce ilustruje současný pokrok na poli geneticky podmíněných cholestáz a zaměřuje se na cholestázy s nízkou hladinou gammaglutamyltransferázy (γGT) a dědičně podmíněné žloutenky. Studie popisuje různé poruchy transportního systému hepatocytů, charakterizuje mutace a jejich fenotypické následky a rozšiřuje tyto analýzy o podrobnou charakterizaci regulačních oblastí genu ATP8B1. Oddíly týkající se cholestáz s nízkou hladinou gammaglutamyltransferázy - popisují vzácný nalezený typ inserčně-deleční mutace asociované s benigním průběhem progresivní familiární intrahepatální cholestázy 1. typu a diskutují možný mechanismus vzniku mutace a její pravděpodobný vliv na funkci proteinu FIC1. - shrnují rozsáhlou genetickou analýzu pacientů se závažnou formou progresivní intrahepatální cholestázy 2. typu, podmíněnou mutacemi v BSEP (Bile Salt Export Pump). Studie se zabývá korelací genotypu a fenotypu u 109 postižených rodin, diskutuje vliv jednotlivých mutací, zejména typ, lokalizaci a stupeň konzervace, na...

(English) Recent progress in understanding the molecular mechanism of hepatobiliary disorders enabled the improvement of diagnostic accuracy and promoted the study of the regulation of gene expression and its potential modifying factors. Current achievement in the field of genetically determined cholestatic disorders is well illustrated in this thesis, focused on low gamma-glutamyltransferase (γGT) cholestasis and hereditary jaundice. The study describes several distinct defects of hepatocyte transport system, characterises underlying mutations and their phenotypic consequences and, finally, extends these studies for detailed characterisation of ATP8B1 gene regulatory regions. Chapters related to low γGT cholestasis - characterise rare type of mutation associated with benign course of PFIC type I (formerly BRIC1) and explain the putative mechanisms of mutation origin. - provide extensive study of severe forms of ABCB11 deficiency (PFIC2) including genotype-phenotype correlations in 109 affected families, evaluation of the specific ABCB11 genotypes' impact on BSEP immunostaining and risk of hepatobiliary malignancy. - identify and characterise yet unknown regulatory regions of ATP8B1, a gene mutated in Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis type I. The studies demonstrate the complex structure...