Molekulární podstata dědičných hyperurikemických nefropatií

Abstract

Familiární juvenilní hyperurikemická nefropatie (FJHN) a medulární cystické onemocnení ledvin typu 1 (MCKD1) a typu 2 (MCKD2) predstavují soubor autosomálne-dominantních tubulointersticiálních nefropatií charakterizovaných kombinací hyperurikémie, dnavé artritidy, progresivní renální insuficience a v nekterých rodinách také medulárních cyst. Fenotypové projevy techto onemocnení nejsou konsistentní, vzájemne se prekrývají a naznacují širší genetickou a alelickou heterogenitu. Jejich patofysiologie byla prevážne neznámá. Predchozí studie lokalizovaly geny, podminující FJHN/MCKD, na chromosomy 16p11 a 1q21. Tato disertacní práce byla primárne zamerena na objasnení molekulární podstaty a mechanismu FJHN/MCKD. Za úcelem naplnení tohoto cíle jsme se zamerili na shromaždování a charakterizaci pacientu a rodin s FJHN/MCKD, identifikaci onemocnení podminujících genu, charakterizaci identifikovaných proteinu a jejich mutant a izolaci a charakterizaci interagujících partneru nove identifikovaných proteinu. K tomu jsme použili a zavedli radu molekulárne genetických, molekulárne biologických a biochemických metod. Shromáždili jsme jeden z nejvetších souboru rodin postižených FJHN/MCKD na svete. Ve zhruba 26% techto rodin jsme nalezli mutace v genu UMOD (kódující uromodulin) a ruznými prístupy charakterizovali 6 mutant...

Familial juvenile hyperuricemic nephropathy (FJHN) and medullary cystic kidney disease type 1 (MCKD1) and type 2 (MCKD2) are autosomal dominant tubulointerstitial nephropathies characterized by combinations of hyperuricaemia, gouty arthritis, progressive renal insufficiency, and in some but not all families, medullary cysts. The phenotypic expression of these diseases is inconsistent, overlaps and indicates broader genetic and allelic heterogeneity. Their pathophysiology was mainly unknown. Previous studies localized FJHN/MCKD genes to chromosomes 16p11 and 1q21. This thesis was primarily aimed at identification of molecular bases and mechanisms underlying FJHN/MCKD. To follow this aim, we focused on collection and characterization of FJHN/MCKD patients and families, identification of disease causing genes in affected families, characterisation of identified proteins and their mutated forms and the isolation and characterisation of interacting partners of newly identified proteins. We employed and established numerous molecular genetic, molecular biological and biochemical methods. We gathered one of the largest sets of families with FJHN/MCKD in the world. In about 26% of families we identified UMOD (uromodulin encoding) gene mutations and characterised by various approaches 6 uromodulin mutant proteins....