Úloha růstového diferenciačního faktoru 15 v buněčné senescenci v kontextu maligních gliomů

Abstract

Malignant gliomas are dangerous brain tumors with a poor prognosis, that arise from glial cells and remain incurable despite conventional treatment with radiochemotherapy. Cellular senescence plays a crucial role in the pathogenesis of cancer. On the one hand, it prevents the proliferation of cells with damaged genetic information, while on the other, it supports the formation of a pro-tumorigenic microenvironment by producing the senescent secretome. One of the key proteins of senescence-associated secretory phenotype (SASP) is a stress-induced cytokine called growth differentiation factor 15 (GDF15), which acts as a cell protective protein promoting cells survival during stress. It has a number of other physiological functions, such as regulating metabolism, modulating inflammation and angiogenesis and maintaining pregnancy. However, with advancing age and in some pathologies, its level increases and it can be linked with harmful health effects. It is associated with age-related diseases and cancer, in which it can act in both anti-cancerous and pro-cancerous manner. The goal of this thesis is to summarize current knowledge about the biological roles of GDF15 protein in senescence and in malignant gliomas and to outline their potential interrelationship, which might lead to the development of new...

Maligní gliomy jsou závažné nádory mozku vznikající z gliových buněk, které navzdory standardní léčbě radiochemoterapií zůstávají nevyléčitelné a mají velmi negativní prognózu. Stěžejní roli v patogenezi nádorových onemocnění hraje buněčná senescence, která na jedné straně zamezuje proliferaci buněk s poškozenou genetickou informací, na straně druhé však podporuje vznik pronádorového mikroprostředí, a to zejména tvorbou senescentního sektretomu. Jedním z klíčových proteinů sekrečního fenotypu spojeného se senescencí (SASP) je stresem indukovaný cytokin zvaný růstový diferenciační faktor 15 (GDF15). Jedná se o protektivní protein podporující adaptaci buněk na stres. Má řadu fyziologických funkcí, například v regulaci metabolismu, v modulaci zánětu a angiogeneze a v udržení těhotenství. Avšak ve stáří a při některých patologiích, kdy se jeho hladina zvyšuje, může mít na zdraví negativní efekt. Hraje roli v mnoha se stářím spojených patologiích a také v nádorových onemocněních, ve kterých byla zaznamenána jeho pronádorová i protinádorová funkce. Cílem této práce je shrnout recentní poznatky o biologických úlohách faktoru GDF15 v senescenci a u maligních gliomů a zároveň nastínit jejich vzájemnou souvislost, která by mohla vést k rozvoji nových léčebných strategií zaměřujících se na regulaci GDF15 a na...