Structure and function of CAD-ICAD proteins

Abstract

Kaspázou aktivovaná DNáza (CAD) a její inhibitor (ICAD) jsou klíčovými regulátory apoptózy, hrajícími zásadní roli ve fragmentaci DNA a rozpadu buňky. V heterodimeru CAD-ICAD dochází při proapoptotických podmínkách ke štěpení ICAD kaspázou 3, čímž se uvolní CAD, který následně vytvoří homodimery s účinnou nukleázovou aktivitou vedoucí k vzniku dvouřetězcových zlomů (DSBs) v jaderné DNA. Mimo apoptózu bylo zapojení CAD pozorováno také při buněčné diferenciaci a senescenci. V těchto případech dochází k částečnému štěpení ICAD, což umožňuje omezenou aktivaci CAD a vznik kontrolovaného poškození DNA, které přispívá k rozhodnutí o buněčném osudu. Nedávné studie ukázaly, že heterodimery CAD-ICAD mají další funkci v nádorových buňkách. Fosforylace specifických serinových zbytků na ICAD umožňuje CAD indukovat poškození DNA i ve své heterodimerické formě. Tím aktivují odpověď na poškození DNA, která zastavuje buněčný cyklus a dává nádorovým buňkám čas na opravu genomu. Tato práce shrnuje současné poznatky o funkcích CAD a ICAD v apoptóze, diferenciaci, senescenci a jejich nově rozpoznané roli v regulaci buněčného cyklu. Zároveň se zabývá evolučním původem systému CAD-ICAD a navrhuje, že jeho role v modulaci poškození DNA a kontrole buněčného cyklu nemusí být omezena pouze na maligní procesy, ale může...

Caspase-activated DNase (CAD) and its inhibitor (ICAD) are essential regulators of apoptosis, playing a pivotal role in DNA fragmentation and cellular disintegration. Under proapoptotic conditions, caspase-3 cleaves ICAD within the CAD-ICAD heterodimer, releasing CAD to form homodimers which induce double-strand breaks (DSBs) in nuclear DNA. Beyond apoptosis, the involvement of CAD also has been recognized in cellular differentiation and senescence. In these contexts, ICAD undergoes partial cleavage, allowing for limited CAD activation and controlled DNA damage that contributes to specific cell fate decisions. More recently, CAD-ICAD heterodimers have been shown to serve an additional function in cancer cells. Phosphorylation of specific serine residues on ICAD enables CAD to induce DNA lesions even in its heterodimeric form. These lesions activate DNA damage response that arrest cell cycle progression, giving cancer cells time to repair their genomes. This thesis recapitalizes current knowledge on the functions of CAD and ICAD in apoptosis, differentiation, senescence, and emerging involvement in cell cycle regulation. It also explores the evolutionary origins of the CAD-ICAD system, proposing that its role in DNA damage modulation and cell cycle control may not limited to malignancy, but could...