Interakce protinádorového léčiva lenvatinibu s podrodinou 2C cytochromů P450

Abstract

Lenvatinib is a multi-targeted kinase inhibitor capable of inhibiting these kinases at nanomolar concentrations. For this reason, it is used as a drug in the treatment of various types of cancer. Like many other xenobiotics, lenvatinib is metabolized by cytochromes P450, which can cause occurrence of drug interactions with other substances. Identification of the most important and clinically relevant drug interactions is essential to ensure the safety of patients already suffering from reduced quality of life due to cancer. The main aim of this bachelor thesis was to investigate the effect of lenvatinib on cytochromes P450, specifically on isoforms of subfamily 2C in humans and rats. The inhibitory effect was measured in vitro using marker rections on rat liver microsome samples for the CYP2C6 isoform and on human recombinant CYP2C9 isoform samples expressed in SuperosomesTM or Bactosomes® . Furthermore, the effect of lenvatinib on CYP2C11 and 2C6 expression in the liver of rats exposed to lenvatinib was investigated. Lenvatinib caused a decrease in the activity of the human recombinant CYP2C9 isoform, whereas no effect was observed on the activity of the CYP2C6 isoform in rat liver microsomes. One of the other objectives was to determine the IC50 for CYP2C9, but the objective was not met. When...

Lenvatinib je vícecílový inhibitor kinas schopný inhibovat tyto kinasy již v nanomolárních koncentracích. Z tohoto důvodu je používán jako léčivo při terapii různých typů rakoviny. Podobně jako u většiny xenobiotik je lenvatinib metabolizován cytochromy P450, což může vést k výskytu lékových interakcí s jinými látkami. Identifikace nejdůležitějších a klinicky relevantních lékových interakcí je zásadní pro zajištění bezpečnosti pacientů, kteří již trpí sníženou kvalitou života v důsledku rakoviny. Hlavním cílem této bakalářské práce bylo zkoumat vliv lenvatinibu na cytochromy P450, konkrétně na isoformy podrodiny 2C u lidí a potkanů. Inhibiční účinek byl měřen in vitro pomocí markerových reakcí na vzorcích potkaních jaterních mikrosomů pro isoformu CYP2C6 a na vzorcích lidské rekombinantní isoformy CYP2C9 exprimované v SuperosmechTM nebo Bactosomech® . Dále byl zkoumán vliv lenvatinibu na expresi CYP2C11 a 2C6 v játrech potkanů vystavených lenvatinibu. Lenvatinib způsobil pokles aktivity lidské rekombinantní isoformy CYP2C9, zatímco na aktivitu isoformy CYP2C6 v potkaních jaterních mikrosomech nebyl zaznamenán žádný vliv. Jedním z dalších cílů bylo stanovit IC50 pro CYP2C9, cíl se ale nepodařilo splnit. Při zkoumání vlivu lenvatinibu na expresi CYP2C11 a 2C6 v játrech potkaních samců bylo...