Příprava a metabolismus nanotransportérových forem inhibitorů tyrosinkinas

Abstract

Nádorová onemocnění jsou v současné době druhou nevýznamnější civilizační chorobou, není tedy divu, že v posledních desetiletích je jejich výzkum prioritou řady laboratoří. Problémem klasické léčby onkologických chorob, jejíž původ se datuje do počátku 40. let minulého století, je její nespecifičnost k nádorovým buňkám a s tím spojena celá řada vedlejších účinků. V posledních letech se objevil nový přístup k léčbě této závažné choroby, využívající nejrůznější nanotransportéry (liposomy, proteiny, ale i anorganické uhlíkové nanotrubice), které mohou cytostatika enkapsulovat a cíleně uvolnit až v okolí nádoru, to by mělo vést k minimalizaci vedlejších účinků. V této diplomové práci byla studována enkapsulace tří cytostatik (lenvatinibu, adavosertibu a sunitinibu) do apoferritinu. Dále v této diplomové práci byl studován vliv kavity apoferritinu na biotransformaci enkapsulovaného sunitinibu; biotransformace volného i vázaného sunitinibu pomocí biotransformačních enzymů vázaných v liposomech a v neposlední řadě také kinetika uvolňování sunitinibu z apoferritinové centrální dutiny. Bylo zjištěno, že lenvatinib není vhodným cytostatikem pro enkapsulaci do centrální dutiny apoferritinu kvůli své nízké rozpustnosti a zápornému náboji při bazickém pH. Adavosertib a sunitinib se jeví jako vhodnější alternativy pro...

Cancer is currently one of the major diseases of civilization, so it is no wonder that in recent decades its research has been a priority for many laboratories. The problem of conventional treatment of oncological diseases, which dates to the beginning of the 1940s, is that it is non-specific to tumor cells and with that is connected a number of side effects. In recent years a new approach to the treatment of this serious disease has emerged that uses various nanotransporters (liposomes, proteins, but also inorganic carbon nanotubes), which can encapsulate cytostatics and release it in a targeted manner around the tumor, thus minimizing the side effects. In this diploma thesis the encapsulation of three cytostatics (lenvatinib, adavosertib and sunitinib) into apoferritin was studied. Furthermore, the effect of the cavity of apoferritin on the biotransformation of encapsulated sunitinib; free and bound sunitinib biotransformation by liposome - bound biotransformation enzymes and last but not least, the release kinetics of sunitinib from the apoferritin central cavity were analysed. Lenvatinib has not been shown to be a suitable cytostatic for encapsulation into the central cavity of apoferritin due to its low solubility and negative charge at basic pH. Adavosertib and sunitinib appear to be more suitable...