Funkce adaptorového proteinu NDFIP1 v T lymfocytech

Abstract

T lymphocytes specifically recognize and promote immune response against pathogenic agents, which endanger health of host organism. However, this ability must be tightly controlled to prevent response against innocuous or self-tissue antigens, which would unnecessarily damage an organism. For a maintenance of this tolerance, there is a number of molecular mechanisms regulating T lymphocytes. The protein NDFIP1 is important component of these mechanisms. This transmembrane adaptor protein binds to E3 ubiquitin ligases from the NEDD4 family, which are under normal circumstances in inactive state. Binding of NDFIP1 leads to their activation and facilitates regulation of T cell behaviour by these ligases. NDFIP1 deficiency in mice causes the development of inflammatory disease affecting the skin, lungs and gastrointestinal tract. It is characterized by increased numbers of activated CD4+ T lymphocytes and eosinophils, which infiltrate the affected tissues. The disease is ultimately fatal. The aim of this work is to describe the function of the NDFIP1 protein in T lymphocytes, which are essential for the development of this pathology. The absence of NDFIP1 in T cells disrupts several molecular mechanisms, including the degradation of the transcription factors JUNB and RORγT and the regulation of mTOR...

T lymfocyty specificky rozpoznávají a zprostředkovávají imunitní odpověď proti patogenním agens, která ohrožují zdraví hostitelského organismu. Tato schopnost však musí být přísně kontrolovaná, aby nedošlo k reakci vůči neškodným antigenům nebo proti antigenům vlastních tkání, která by zbytečně poškozovala organismus. Pro udržení této tolerance existuje řada molekulárních mechanismů regulujících T lymfocyty. Protein NDFIP1 je důležitou součástí těchto mechanismů. Tento transmembránový adaptorový protein váže E3 ubikvitin ligázy z rodiny NEDD4, které jsou za normálních okolností v neaktivním stavu. Vazba NDFIP1 vede k jejich aktivaci a umožní těmto ligázám kontrolovat chování T lymfocytů. Deficience NDFIP1 u myší vyvolává vývoj zánětlivého onemocnění postihujícího kůži, plíce a trávicí soustavu. Charakteristické je pro něj zejména zvýšené množství aktivovaných CD4+ T lymfocytů a eozinofilů, které infiltrují postižené tkáně. Toto onemocnění je nakonec smrtelné. Cílem této práce je popsat funkci proteinu NDFIP1 v T lymfocytech, které jsou zásadně důležité pro rozvoj tohoto onemocnění. Nepřítomnost NDFIP1 v T buňkách naruší několik molekulárních mechanismů, jako je degradace transkripčních faktorů JUNB a RORγT a regulace aktivity dráhy mTOR. Tyto a zřejmě i další dosud neznámé molekulární mechanismy se...