Chelating Polymers for the Haemochromatosis Treatment

Abstract

5 Chelating Polymers for the Haemochromatosis Treatment Author: Ondřej Groborz Tutor: Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Advisors: Ing. Kristýna Kolouchová Ing. Pavel Švec Institute of Macromolecular Chemistry, Czech Academy of Sciences Abstract Haemochromatosis is a group of hereditary diseases which are characterised by toxic accumulation of iron in parenchymal organs, leading to organ toxicity and irreversible damage. Currently, there are only a few approved medications for this disease, yet all of them possess severe side effects. Herein, we have proposed a new paradigm for treatment: insoluble polymers with negligible systemic biological availability would form stable complexes with iron ions in the gastrointestinal tract, hence decreasing biological availability of iron. The insolubility of polymers prevents them from being absorbed into the organism in the first place while having no systemic side effects or toxicity. We have prepared polymers with several covalently bound iron-chelating ligands and based on the biological data we selected the most successful chelators for possible future applications. These polymers exhibited negligible resorbability and toxicity, superior in vitro iron chelating activity and their efficacy was proven in an in vivo model. Therefore they could be used as a...

4 Chelatující polymery pro léčbu hemochromatózy Autor: Ondřej Groborz Vedoucí práce: Mgr. Martin Hrubý, Ph.D., DSc. Konzultanti: Ing. Kristýna Kolouchová Ing. Pavel Švec Ústav makromolekulární chemie Akademie věd České republiky, v.v.i Abstrakt Hemochromatóza je skupina dědičných onemocnění, jež je charakterizována toxickým nahromaděním železa v orgánech. To může vést k orgánové toxicitě a nevratnému poškození. V současné době existuje pouze málo schválených léčebných postupů, z nichž všechny mají závažné nežádoucí účinky. V této práci navrhujeme nové paradigma léčby: nerozpustné a tedy biologicky nevstřebatelné polymery by vytvářely stabilní komplexy s železnatými či železitými ionty v gastrointestinálním traktu, čímž by snížily biologickou dostupnost železa. Nerozpustnost těchto polymerů brání jejich vstřebání a tím zamezuje vzniku systémové i orgánové toxicity. Bylo připraveno několik polymerů s kovalentně vázanou selektivní chelatační skupinou. Na základě dat získaných in vitro a in vivo byly vybrány ty chelatující skupiny, které byly dostatečně účinné pro případné klinické aplikace. Polymery vykazují zanedbatelnou vstřebatelnost, zanedbatelnou toxicitu, mají velmi vhodnou kinetiku in vitro chelatace železnatých i železitých iontů a mají prokazatelný terapeutický účinek na in vivo modelu. Proto by mohly...