Příprava opticky čistých sloučenin stereoselektivní hydrogenací v mikroreaktoru

Abstract

Bakalářská práce se zabývá alternativním přístupem k syntéze farmaceuticky důležitého intermediátu ethyl (R)-4-chloro-3-hydroxybutyrátu ((R)-CHBE). Tato látka se využívá jako prekurzor k výrobě farmaceuticky významných sloučenin, jakými jsou například L-karnitin, (R)-4-amino-3-hydroxybutanová kyselina a (R)-4-hydroxy-pyrrolidon. V současné době dominují ve výrobě těchto sloučenin biochemické metody, nejčastěji na základě enzymatických reakcí pomocí stereoselektivních karbonylových reduktas. V této práci je popsán nový přístup, který je založen na stereoselektivní hydrogenaci ethyl-4-chloro-acetoacetátu katalyzované opticky čistým rutheniovým bifosfinovým komplexem. Celý proces byl veden v mikrofluidním reaktorovém systému. Toto uspořádání je velmi vhodné pro případné úvahy o možnosti zvětšování měřítka procesu, pro studium reakční kinetiky, pro optimalizaci reakčních a procesních podmínek apod. Pro výše uvedenou reakci byla nalezena optimální teplota reakce, tlak, složení rozpouštědlové fáze a rychlost průtoku plynné a kapalné fáze. Dále bylo popsáno užití iontové kapaliny pro zachování chirální selektivity katalyzátoru atd. Klíčová slova: (R)-4-chloro-3-hydroxybutyrát, L-karnitin, mikrofluidní reaktor, hydrogenace

This bachelor Thesis is introducing an alternative approach to the synthesis of the pharmaceutically important compound (R)-4-chloro-3-hydroxybutyrate ((R)-CHBE). This compound is used as a precursor in the production of pharmaceutically valuable products, such as L-carnitine, (R)-4-amino-3-hydroxybutyric acid and (R)-4-hydroxy-pyrrolidone. At present time these chemicals are predominantly produced by using biochemical methods largely based on enyzmatic reactions in the presence of stereoselective carbonyl reductases. In this Thesis a new approach is described, which is based on stereoselective hydrogenation of ethyl-4-chloracetoacetate catalyzed by an optically pure ruthenium bis(phosphine) complex. The whole process was carried out in a microfluidic reactor system. This assembly is highly promising for a potential scale-up, studies of reaction kitetics, optimization of reaction and process conditions etc. For the reaction described above the optimal reaction conditions, such as temperature, pressure, solvent phase composition and flow rates of gas and liquid phases, were determined. Furthermore, the use of a suitable ionic liquid preserving the catalyst's chiral selectivity was described. Key words: (R)-4-chloro-3-hydroxybutyrate, L-carnitine, microfluid chip reactor, hydrogenation