Faktory ovlivňující distribuci a eliminaci léčiv a jejich využití v personalizované farmakoterapii.

Abstract

Cílem předkládané dizertační práce bylo studium faktorů ovlivňujících distribuci a eliminaci léčiv a možností využití těchto faktorů k individualizaci dávkování. Práce je složena ze tří tematických okruhů: odhad distribučního objemu a následně dávkování vybraných léčiv (vankomycin, amikacin, fenobarbital) pomocí deskriptorů velikosti těla; odhad clearance a následně dávkování vybraných léčiv (vankomycin, amikacin, fenobarbital, perindopril) pomocí ukazatelů funkčního stavu ledvin; a vliv lékových interakcí na distribuci a eliminaci fenobarbitalu. Dizertační práce shrnuje vlastní originální publikace z těchto oblastí. Individuální farmakokinetické parametry byly spočítány pro každého pacienta na základě jeho demografické a klinické charakteristiky, údajů o dávkování a naměřených sérových hladin léčiva. Vztahy mezi distribučním objemem/clearance léčiv a deskriptory velikosti těla/ukazateli funkčního stavu ledvin byly prověřeny pomocí regresní analýzy. Distribuční objem vankomycinu nejlépe predikovala celková tělesná hmotnost. Jako optimální se při podávání vankomycinu kontinuální infuzí jevila nasycovací dávka 10,7 mg/kg, která zkrátila dobu do dosažení terapeutických hladin ze 17 na 1 hod. Naproti tomu, distribuční objem amikacinu byl nejvíce asociován s povrchem těla, i když korigovaná tělesná...

The aim of this dissertation thesis was to study the factors affecting drug distribution and elimination and to use these factors to individualize dosing. The work consists of three thematic areas: estimation of the volume of distribution and subsequent dosing of selected drugs (vancomycin, amikacin, phenobarbital) using body size descriptors; estimation of clearance and subsequent dosing of selected drugs (vancomycin, amikacin, phenobarbital, perindopril) using renal function status markers; and the impact of drug interactions on the distribution and elimination of phenobarbital. The thesis summarizes original papers on these topics. Individual pharmacokinetic parameters were calculated for each patient based on their demographic and clinical characteristics, dosing records and measured serum drug levels. The relationships between distribution volume/drug clearance and body size descriptors/renal functional status markers were examined by regression analysis. Vancomycin volume of distribution was best predicted by the total body weight. Loading dose of 10.7 mg/kg of total body weight was optimal in patients taking continuous vancomycin and would lead to reducing of median time to reach target concentrations from 17 to 1 hour. On the contrary, amikacin volume of distribution was most associated...