Nové přístupy léčby u pacientů s TEL/AML1 pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií

Abstract

Leukémie tvoří asi 1/3 všech nádorových onemocnění u dětí. Léčba akutní lymfoblastické leukémie (ALL) v posledních letech dosáhla velkých pokroků, na základě které se v současnosti do kompletní remise dostane 98% všech léčených dětí a víc než 80% v ní zůstává. Zbylých 15-20% dětí však recidivuje. Specifickou skupinu ALL tvoří pacienti s fúzním genem TEL-AML1, která vzniká z translokace t(12;21)(p13;q22) a je přítomna přibližně u 25% pacientů s B-prekurzorovou ALL. Tato translokace je považována za příznivý prognostický znak, u těchto dětí pozorována rychlá odpověď na iniciální léčbu a zvýšená citlivost na cytostatikum běžně používané v terapii, L-Asparaginázu (L-Asp). Dizertační práce byla zaměřena na studium současné terapie a potenciálnímu cílenému přístupu. V první části jsme se snažili objasnit mechanizmus účinku L-Asp u této genotypicky definované podskupiny ALL. Hlavní účinek L-Asp spočívá v depleci asparaginu a glutaminu v sére pacientů. Anti-leukemický účinek je spojený s nižší hladinou enzymu asparagin synthetázy (ASNS) specificky v leukemických buňkách. Předchozí práce ukázali vztah mezi nižší citlivostí L-Asp a vyšší hladinou ASNS v leukemických buňkách. Naše výsledky sledování dynamiky exprese AsnS v různých buněčných liniích tento vztah však nepotvrdily. Dále jsme prokázali prodloužený účinek...

Leukemia accounts for about 1/3 of all cancers in children. Treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) has made great advance in recent years, whereby 98% of all treated children are currently in complete remission and more than 80% of them are fully treated. Unfortunately remaining 15-20% of children still relapse. The specific group of ALL consists of patients with the TEL/AML1 fusion gene resulting from translocation t (12; 21) (p13; q22) and is present in approximately 25% of patients with B-precursor ALL. This translocation is considered to be a favorable prognostic feature, a rapid response to the initial treatment and increased sensitivity to the cytotoxic agent commonly used in therapy, L-Asparaginase (L-Asp). In the dissertation thesis we focused on the study of current therapy and potential targeted approach. In the first part we tried to clarify the mechanism of L-Asp effect in this genotypically defined ALL subgroup. The main effect of L-Asp lies in the depletion of asparagine and glutamine in the serum of patients. The anti-leukemic effect is associated with a lower level of asparagine synthetase enzyme (ASNS) specifically in leukemic cells. Previous work has shown the relationship between lower sensitivity of L-Asp and higher ASNS in leukemic cells. However, our results of monitoring the...