Important mechanisms of tumorigenesis and their role in chemoresistance of head and neck cancers

Abstract

Skvamózní karcinom hlavy a krku (HNSCC) představuje šestý nejčastější typ maligního onemocnění na světě. I přes mnohá zlepšení vycházející z vývoje operačních technik, radioterapie, chemoterapie a zobrazovacích technik, mají nádory hlavy a krku stále vysokou úmrtnost. Pro pacienty, kteří nebyli vyléčeni chirurgickým zákrokem či radioterapií, existuje už jen málo účinných možností léčby. Navzdory tomu, že nádory hlavy a krku tvoří velmi heterogenní skupinu, současná molekulární klasifikace je dělí pouze dle přítomnosti lidského papilomaviru (HVP) na pozitivní a negativní. Karcinomy hlavy a krku jsou charakteristické svou resistencí a vysokou mírou recidivy. Ztráta kontrolní dráhy spojené s p53 a častými změnami komponent v jeho intracelulární signální dráze, které jsou pozorovány v mnoha případech HNSCC, podporuje nekontrolovanou proliferaci. Bylo prokázáno, že běžné mutace v genomu HNSCC hrají hlavní roli v tumorigenezi, stejně jako v rezistenci vůči chemoterapii. Cílem práce je popsat důležité mechanismy u nádorů hlavy a krku, které jsou spojeny s mutacemi v receptoru epidermálního růstového faktoru a p53 nebo souvisejí se signálními drahami PI3K, Akt, mTOR a Notch. Experimentálními i klinickými pozorováními byla prokázána spojitost těchto drah s chemoresistencí k běžně užívaným lékům i k...

Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) represents the sixth most common malignancy worldwide. Despite improvements in therapeutic outcomes due to advances in surgery, radiotherapy, chemotherapy, and imaging techniques, HNSCC still has high mortality rate. For patients who are not cured with surgery and radiotherapy, there are few effective treatment options. Although HNSCC is heterogeneous in nature, current molecular classification distinguishes only human papilloma virus positive and negative tumors. HNSCC in general are characterized by considerable resistance and high rate of locoregional recurrence. Loss of p53 control pathway and numerous alterations in components of intracellular signaling pathways are consistently observed throughout the majority of HNSCC cases, supporting uncontrolled proliferation. It was proven that common mutations in the HNSCC genome play major role in tumorigenesis as well as in resistance to chemotherapy. The aim of the thesis is to describe the important mechanisms in HNSCC, which are associated with mutations in epidermal growth factor receptor and p53, and those including PI3K/Akt/mTOR and Notch signaling pathways. Association of these pathways with chemoresistance to commonly used drugs and even to advanced targeted therapeutic agents was evidenced by many...