Spatiotemporal regulation of Lck activity in the initiation of TCR signalling

Abstract

Dizertační práce: Časoprostorová regulace aktivity kinázy Lck při zahájení TCR signalizace Ondřej Ballek Abstrakt T-lymfocyty jsou bezpochyby nejvíce studovanými buňkami imunitního systému. Jsou klíčovými hráči specifické imunity zodpovědnými za cílenou odpověď proti patogenům a jiným signálům nebezpečí. Díky jejich centrálnímu významu vede často jakákoliv porucha regulace jejich aktivity k imunopatologiím. Znalost jejich bio destruktivní efektorové funkce je tedy velice zásadní. Dodnes panují rozpory, jakým molekulárním mechanismem probíhá zahájení T-buněčné aktivace. Po rozeznání specifického antigenu prostřednictvím antigen-prezentující buňky a T-buněčného receptoru je aktivační signál přenesen přes plasmatickou membránu, kde následuje fosforylace cytoplasmatických částí T-receptorového komplexu. Tato událost je obecně považována za první biochemický znak aktivace T-lymfocytů v procesu zvaném "TCR triggering". Jak se však aktivační signál dostane do buňky a jaké mechanismy regulují samotné zahájení signalizace, jsou dvě základní, avšak dosud nezodpovězené, otázky. V této práci jsme se zaměřili především na mechanismy regulace T-buněčné aktivace a tři související problémy. V prvním jsme se zabývali časoprostorovou organizací důležitých signálních molekul před a po aktivaci T-lymfocytů v kontextu tzv....

Ph.D. Thesis: Spatiotemporal regulation of Lck aktivity in the TCR signalling Ondřej Ballek Abstract Arguably, the most studied cell types of immune system are T-cells. They are key players of adaptive immunity responsible for targeted action against pathogens or other danger signals. Due to their central importance, any alteration in the regulation of their activity leads often to immunopathology. Thus, the knowledge how to harness their bio-destructive effector functions is of critical importance. Up today, there is only limited consensus on the nature of molecular mechanisms controlling the initiation of T-cell activation. When T-cell receptor (TCR) recognizes its cognate antigen presented on antigen presenting cell (APC), the activation signal is transmitted through the plasma membrane and subsequent phosphorylation of cytoplasmic chains of TCR complex ensues. This is commonly considered as the first biochemical sign of T-cell activation, the process called TCR triggering. How the activation signal gets into the cell and which molecular mechanisms control TCR triggering are two fundamental, yet still unanswered questions. In this study we focused mainly on the latter one. Working within this experimental framework, we investigated three particular problems. The first one concerns the spatiotemporal...