Molekulární podstata etiologie toxického působení fluoropyrimidinů se zaměřením na palmární-plantární erythrodysesthesii a použití potenciálních antidot

Abstract

(teze): Palmární-plantární erythrodysesthesie (PPE) je nežádoucí účinek doprovázející antineoplastickou terapii při podávání 5-fluorouracilu formou kontinuální infuse, případně při dlouhodobé terapii kapecitabinem (proléčivo 5-FU). V nejzávažnějších případech PPE znemožňuje další pokračování v potřebné terapii. V léčbě a prevenci tohoto nežádoucího účinku je používána lokální aplikace uridinu ve formě 10 % masti, nicméně tento postup nebyl dosud ověřen randomizovanými studiemi a není všeobecně přijímán. PPE je způsobena s největší pravděpodobností přímým vlivem cytostatika na kůži dlaní a plosek nohou. Toxicita 5-FU je zprostředkována především jeho inkorporací do RNA a inhibicí thymidylát synthasy (TS), která vyústí v poruchu synthesy DNA. U odlišných typů buněk mají tyto mechanismy pro rozvoj toxicity 5-FU různý význam. Při hledání specifického antidota v terapii PPE je proto nezbytné zjistit jaký molekulární mechanismus toxicity 5-FU se uplatňuje u keratinocytů. Jako nejvhodnější látky pro použití v lokální terapii PPE jsme vybrali pyrimidinové nukleosidy, především uridin, který je ve formě 10 % uridinové masti v této indikaci využíván v několika onkologických centrech ve Střední Evropě. Jako prostředek pro zjištění mechanismu působení 5-FU jsme dále testovali účinek kalciumfolinátu (CF), který...

(thesis): Palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) frequently accompanies the therapy with a continuous 5-FU infusion or peroral capecitabine (5-FU prodrug). In the most severe cases this adverse effect leads to discontinuation of a needful therapy. Local 10 % uridine ointment is used to prevent and treat the said adverse event. Nevertheless, this method is not generally accepted as an effective one because it has never been proved in a randomized controlled clinical trial. Most probably, a direct effect of a cytostatic compound on the skin of hands and foots causes PPE. The toxicity of 5-FU is mediated primarily by its incorporation into RNA and by thymidylate synthase (TS) inhibition and subsequent DNA synthesis disruption. The importance of particular 5-FU toxicity mechanisms varies in different cell types. For choosing the best PPE local antidote it is necessary to find out which molecular mechanism applies in keratinocytes. We have chosen pyrimidine nucleosides as the most suitable compounds for the local PPE therapy because the uridine ointment is already being used in several oncology centers in the Central Europe. In order to find out the 5-FU toxicity mechanism, we further tested the effect of calciumfolinate (CF) which strengthens the TS inhibition by 5-FU. We studied also uracil and...