Posttranslační modifikace adaptorového proteinu DAXX v buněčné odpovědi na genotoxický stres

Abstract

Maintaining the chromosome continuity and complete genetic information in human cells is crucial for cell survival and the whole organism. It prevents life-threatening pathologies and preserves genetic continuity. However, cellular DNA is exposed to both endogenous and exogenous stress damaging its content and integrity. This stress activates mechanisms involving detection and repair of these damaged sites (DDR). One of the most serious types of DNA damage double-stranded breaks (DSB) occuring when both strands are severed. DSBs trigger wave of PTMs that regulate protein interactions, nuclear localization and catalytic activity of hundreds of proteins. Such modifications include acetylation, methylation, SUMOylation, ubiquitinylation and especially phosphorylation. The most important kinases involved in DDR kinases are ATM, ATR and DNA-PK. These kinases are activated immediately after the detection of the damaged area. DAXX (Death-associated protein 6) is an adapter and predominantly nuclear protein, which is involved in chromatin remodeling, gene expression modulation, antiviral response and depositing histone H3.3 variants into chromatin or telomeres. Daxx is essential for murine embryogenesis, since the homozygous deletion is lethal in E9.5-10. In 2006 a study mapping the substrates of kinases...

Zachování kontinuity chromozomů a úplné genetické informace v lidských buňkách je rozhodující pro přežití buňky resp. celého organismu a zabraňuje konverzi normálních diploidních buněk v buňky s nestabilním genomem. Buněčná DNA je však vystavována endogennímu i exogennímu stresu, který může vést k poškození její struktury. Během evoluce se ve vyšších eukaryotech vyvinulo několik molekulárních mechanismů, které tato poškození detekují a opravují, a zajišťují tak v buňkách chromosomovou stabilitu. Tato odpověď se nazývá buněčná odpověď na poškození DNA (DDR). Jedním z nejzávažnějších druhů poškození DNA jsou tzv. dvojřetězcové zlomy (DSB), kdy dojde v těsné blízkosti k přerušení kovalentní vazby mezi cukrem a fosfátem. DSB spouští vlnu posttranslačních modifikací, které regulují proteinové interakce, jadernou lokalizaci a katalytickou aktivitu desítek až stovek proteinů. Tyto modifikace zahrnují acetylace, metylace, SUMOylace, ubikvitinylace a zejména pak fosforylace. Mezi nejvýznamnější kinázy účastnící se DDR jsou kinázy ATM, ATR a DNA-PK, jež jsou aktivovány bezprostředně po detekci poškozeného místa. DAXX (death-associated protein 6) je adaptorový, převážně jaderný protein, který se se v buňkách účastní sbalování histonové varianty H3.3, remodelace chromatinu, modulace genové exprese či...