Funkce biotransformačních enzymů ve vývoji nefropathií vyvolaných aristolochovou kyselinou

Abstract

- 6 - ABSTRACT Plant alkaloid aristolochic acid (AA) is a proven human carcinogen which causes two serious diseases: Aristolochic Acid Nephropathy (AAN) and Balkan Endemic Nephropathy (BEN). One of the characteristic features of both AAN and BEN is their close association with the development of upper urothelial carcinoma (UUC) in the renal tissue of patients. Although both nephropathies are mediated by the same compound (i.e. AA), their development differs slightly. The differences might be explained by a different exposure schedule of patients or interindividual differences in expression levels and activities of the enzymes metabolising AA in organisms. Detailed knowledge of these enzymes can contribute to the elucidation of the interindividual susceptibility to AA. In this thesis, enzymes participating in both oxidative detoxification of AAI, a major component of natural mixture of AA, and its reductive activation leading to the formation of AA-DNA adducts were studied. In a rat experimental model (Rattus norvegicus), NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1) and its role in reductive bio-activation of AAI in vivo were examined utilising a specific inhibitor of this enzyme, dicoumarol. Oxidative detoxification of AAI resulting in formation of a demethylated derivative AAIa (8-hydroxyaristolochic...

- 5 - ABSTRAKT Rostlinné alkaloidy aristolochové kyseliny (AA) jsou prokazatelné lidské karcinogeny, které vyvolávají dvě závažná onemocnění ledvin: nefropathii vyvolanou aristolochovou kyselinou (Aristolochic Acid Nephropathy, AAN) a Balkánskou endemickou nefropathii (Balkan Endemic Nephropathy, BEN). Charakteristickým znakem obou onemocnění je vývoj urotheliálních nádorů (Upper Urothelial Carcinoma, UUC). Ačkoliv jsou obě nefropathie vyvolané stejnou látkou, AA, není jejich klinická manifestace zcela totožná. Rozdíly mohou být vysvětleny jak vystavením různým dávkám AA, tak interindividuálními rozdíly v expresních hladinách a aktivitách enzymů, které AA v organismu metabolisují. Detailní znalost těchto enzymů může přispět k objasnění rozdílů v průběhu AAN a BEN a ke snížení risika spojeného s AA. V předkládané disertační práci byly studovány enzymy, které participují jak na oxidační detoxikaci AAI, hlavní složky přírodní směsi AA, tak na redukční aktivaci, která resultuje v tvorbu aduktů AAI s DNA. V modelu laboratorního potkana byla za využití specifického inhibitoru NAD(P)H:chinonoxidoreduktasy 1(NQO1), dikumarolu, studována její úloha v redukční aktivaci AAI in vivo. Oxidační detoxikace AAI, která vede k tvorbě demethylovaného derivátu, AAIa (8-hydroxyaristolochové kyseliny), byla studována za...