Role of Islet1, BDNF and nanoparticles in development, function and regeneration of the auditory system

Abstract

Podmínkou úspěšného vývoje regenerační terapie ztráty sluchu je detailní znalost funkce jednotlivých genů a faktorů uplatňujících se během vývoje sluchového systému. Mezi faktory důležité pro vyvolání procesů regenerace ve vnitřním uchu patří transkripční faktor Islet1 a mozkový neurotrofní faktor BDNF. V předkládané dizertační práci je studována role obou faktorů ve vývoji a funkci sluchového systému a také možnosti využití nanočástic jako možného bezpečného prostředku pro jejich cílené doručení do kochley. U embryí transgenních myší se zvýšenou expresí Islet1 (s Pax2 promotorem) bylo pozorováno větší kochleovestibulární ganglium a indukoval se zrychlený růst a větvení nervových vláken u embryí. Funkční testy měření kmenových potenciálů a otoakustických emisí ukázaly, že u mladých transgenních myší byla sluchová funkce na úrovni kontrolních myší, ale byl pozorován brzký nástup sluchové ztráty způsobené stárnutím. Tato sluchová ztráta souvisela s degenerací zakončení eferentních kochleárních vláken mediálního olivokochleárního systému, která byla způsobena misexpresí Islet1 v zadním mozku. Tyto výsledky poprvé ukázaly, že poškození mediálního olivokochleárního systému může urychlit vznik sluchové ztráty během stárnutí bez ztráty vnějších vláskových buněk. Úloha BDNF ve sluchovém systému byla studována na...

Detailed knowledge of the role that particular genes and factors play during the development and in the normal function of the auditory system is necessary to develop successful regenerative inner ear therapies. Islet1 transcription factor and brain derived neurothrophic factor (BDNF) have great potential to play a role in regenerative inner ear therapy as both have been shown to be sufficient for self-repair regeneration in cochlea in animal studies. In this study we looked at the roles these two factors play in the development and function of the auditory system. In the transgenic mice used in the study, overexpression of Isl1 affected cell specification during embryonic development, leading to enlargement of the cochleovestibular ganglion and accelerated nerve fiber extension and branching in mutant embryos. The hearing of young transgenic mice was not affected. However, it started to decline in 1-month-old animals. This early onset of age-related hearing loss was found to be a consequence of the neurodegeneration of the olivocochlear system caused by Pax2-driven Isl1 misexpression in the hindbrain. Our data provide the first evidence that the alternation of the olivocochlear system efferent system accelerates the age-related functional decline of hearing without the loss of OHCs. The functional role of...