Modulation of sporadic colorectal cancer risk by polymorphisms and haplotypes of mismatch repair genes

Abstract

Sporadic colorectal cancer (CRC) is a common disease with complex aetiology and diverse molecular phenotypes. Failure of DNA repair systems is one of the leading determinants of cancer onset and development. The efficiency of these systems and susceptibility to cancer can be affected by genotype variations, including common single nucleotide polymorphisms (SNPs). In this work, an association between SNPs and haplotypes of DNA mismatch repair (MMR) genes, SNPs and their combinations in other DNA repair genes, and a risk of sporadic CRC was investigated in a hospital-based case-control study. As result of our study, certain MMR SNPs and haplotypes altered CRC risk, as demonstrated for the first time in the Czech population. Individual SNPs in DNA repair genes seem to have a limited effect on CRC risk, with possible modification by age or smoking. Several of the associations observed were site-specific, confirming the molecular heterogeneity of CRC. DNA repair capacity varies significantly between individuals, between different tissues of the same organism, and also between malignant and normal cells. To assess the background level of this variability, the association between SNPs in DNA repair genes and the individual DNA repair capacity in healthy individuals was investigated. Several polymorphisms...

Sporadický kolorektální karcinom (colorectal cancer, CRC) je časté nádorové onemocnění s komplexní etiologií a variabilitou molekulárních fenotypů. Poruchy reparativních systémů DNA jsou jedním z hlavních faktorů ovlivňujících vznik a vývoj rakoviny. Účinnost těchto systémů a náchylnost k rakovině může být ovlivněna individuální genetickou variabilitou, včetně jednonukleotidových polymorfismů (SNP). Tato doktorská práce zkoumá souvislost mezi SNP a haplotypy genů DNA mismatch reparace (MMR) a SNP v dalších genech DNA reparace, a rizikem sporadického CRC v rámci asociační case-control studie typu. Výsledky ukazují, že některé MMR SNP a haplotypy mohou měnit riziko CRC, jak bylo prokázáno poprvé u české populace. Jednotlivé SNP v genech DNA reparace mají omezený vliv na riziko CRC, s možnou interakci s věkem nebo faktory životního stylu. Některé z pozorovaných asociací byly specifické pro určitou lokalizaci nádorů, což potvrzuje molekulární heterogenitu CRC. Kapacita DNA reparačních systémů se liší mezi jednotlivci, v různých tkáních stejného organismu a také mezi maligními a normálními buňkami. Pro posouzení bazální úrovně této variability se zkoumal vztah mezi SNP v genech DNA reparace a individuální DNA reparační kapacitou u zdravých jedinců. Několik polymorfismů v genech bázové excisní reparace a...