Nonclassical noncovalent interactions in proteins and their importance for design of novel specific viral enzyme inhibitors

Abstract

Nekovalentní interakce jsou zásadní pro fungování biologických systémů. Uplatňují se například při párování bazí DNA nebo při sbalování proteinů. Kromě klasických nekovalentních interakcí jako je např. vodíková vazba jsou v poslední době objevovány i nekovalentní interakce neklasické. Příklad takové interakce může být halogenová vazba, patřící mezi σ-dírové interakce, jejíž znalost se již používá pro optimalizaci a návrh medicínských přípravků. Otázka, kterou se zabývá tato práce, je, zdali také chalkogenová vazba, rovněž σ-dírová interakce, hraje roli při vazbě existujících virových inhibitorů. Dále je také předmětem zájmu, jestli je možné nebo do jaké míry lze tyto existující chalkogenové vazby vylepšit, tj. zvýšit afinitu k virovým proteinům, které váží. Několik komplexů proteinů s ligandy s geometrickým uspořádáním vhodným pro chalkogenovou vazbu bylo nalezeno v PDB (Protein Data Bank) databázi. Pomocí kvantově chemických výpočtů byla zjištěna pro modelové systémy odvozených z těchto krystalových struktur jejich interakční energie a závislost interakční energie na geometrii. Dále jsme sérií substitucí optimalizovali tyto modelové systémy směrem k silnější chalkogenové vazbě. Na základě těchto výsledků považujeme chalkogenovou vazbu za nadějnou neklasickou nekovalentní interakci, která by se...

Noncovalent interactions are vital for functioning of biological systems. For instance, they facilitate DNA base pairing or protein folding. Recently, in addition to classical noncovalent interactions such as hydrogen bond, nonclassical noncovalent interactions have been discovered. An example of these interactions is halogen bond belonging to the class of σ-hole interactions, the knowledge of which is already being useful for medical compound design. The aim of this work is to find out if the chalcogen bond, also a σ-hole interaction, plays a role in the binding of existing viral inhibitors, too. Following that, we are also interested whether or to what extent can these existing chalcogen bonds be optimized for a greater affinity of the inhibitor binding. Several protein-ligand crystal structures exhibiting geometrical properties favoring a chalcogen bond have been found in the PDB database. We examined the interaction energies and the interaction energy geometrical dependencies of model systems derived from these crystal structures by means of quantum chemical calculations. Further we have optimized their strength by a series of substitutions. We thus propose that chalcogen bond can become a player in rational design of inhibitors of viral enzymes and their protein target. Keywords: Noncovalent...