Molekuly "DASH systému" v lokálních a systémových patogenetických procesech revmatoidní artritidy

Abstract

Biologická funkce řady lokálních mediátorů účastnících se na patogenezi revmatoidní artritidy (RA) je kontrolována proteolytickým odštěpením dvou aminoterminálních aminokyselin prostřednictvím dipeptidylpeptidázy-IV (DPP-IV) a molekul vykazujících DPP- IV-podobnou enzymovou aktivitu ("Dipeptidylpeptidáze-IV Aktivitou a/nebo Strukturou Homologní molekuly- DASH). Cílem této disertační práce bylo identifikovat spektrum DASH molekul podílejících se na celkové DPP-IV-podobné enzymové aktivitě u nemocných s RA v periferní krvi a synoviální tekutině a srovnat ho s kontrolní skupinou pacientů trpících osteoartrózou (OA) a dále popsat vztah těchto molekul k aktivitě onemocnění u RA. Prokázali jsme, že dominantním nositelem DPP-IV-podobné enzymové aktivity v plazmě a synoviální tekutině u pacientů s RA je kanonická DPP-IV. DPP-IV-podobná aktivita a kanonická DPP-IV byla dále detekována na povrchu mononukleárních buněk v krvi i synoviální tekutině U pacientů s RA jsme pozorovali sníženou DPP-IV-podobnou enzymovou aktivitu i expresi DPP-IV na mononukleárních buňkách synoviální tekutiny. U těchto pacientů navíc zastoupení DPP-IV+ T lymfocytů v synoviální tekutině negativně korelovalo s koncentrací prozánětlivého mediátoru SDF (stromal cell-derived factor-1 který je substrátem DPP-IV. V krevní plazmě jsme u...

The biological half-life of several pro-inflammatory mediators involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis (RA) is controlled by molecules exhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)-like enzymatic activity (Dipeptidyl peptidase-IV activity and/or structure homologues- DASH). The aim of this thesis was to identify the molecular source of the DPP-IV-like enzymatic activity in the peripheral blood and synovial fluid in patients with rheumatoid arthritis as compared to control patients with osteoarthritis (OA), and to evaluate the association of DPP-IV with the disease activity. We found that the main source of the DPP-IV-like enzyme activity in the plasma and in the synovial fluid in patients with RA is the canonical DPP-IV. DPP-IV-like enzymatic activity and canonical DPP-IV were also detected on the cell surface of blood and synovial fluid mononuclear cells. Significantly lower DPP-IV-like enzymatic activity and DPP-IV expression in the synovial fluid mononuclear cells was found in RA as opposed to OA patients. In the synovial fluid of RA patients there was also a negative correlation between the concentration of the pro-inflammatory DPP-IV substrate SDF (stromal cell-derived factor-1 and the proportion of the DPP-IV+ T cells. The blood plasma DPP-IV-like enzymatic activity and...