Regulation of leukocyte signal transduction by adapter proteins with special focus on Csk anchoring proteins

Abstract

Signaling through leukocyte receptors is an integral part of immune system homeostasis and it is crucial for immune response. Signal initiation and propagation has to be properly spatiotemporally controlled not to trigger pathological immune activation. Important part in the initiation and regulation of signaling is played by adaptor proteins. These adaptors can be involved in positive or negative control, or both, depending on what effector enzymes they bind. In presented work we studied the involvement of two adaptor proteins PSTPIP2 and LST1/A in leukocyte signaling. Both adaptors interact with several inhibitory enzymes which implicates these proteins in negative regulation of signaling. We extended current understanding of why the deficiency in the expression of one of these adaptors, PSTPIP2, results in the initiation and progression of autoinflammatory disorder chronic multifocal osteomyelitis disease in mice by describing its interactions with Csk kinase and SHIP1 phosphatase. In particular we have shown that PSTPIP2 deficiency leads to increased activity of signaling pathways and increased processing of IL-1β in neutrophils in response to a variety of stimuli and that binding to SHIP1 contributes to PSTPIP2-mediated suppression of inflammation. Our biochemical analysis of the second of...

Signalizace přes receptory leukocytů je nedílnou součástí homeostáze imunitního systému a naprosto kritická pro imunitní odpověď. Iniciace signálu a jeho šíření musí být správně kontrolováno aby se aktivace imunitního systému nezvrhla v patologickou. Důležitou úlohu v zahájení signalizace a její regulaci hrají adaptorové proteiny. Tyto adaptory se podílejí na pozitivní nebo negativní kontrole, případně mají duální funkci. Jejich funkce je určena aktivitou enzymů, které na sebe váží. V předkládané práci jsme se zabývali dvěma adaptorovými proteiny, PSTPIP2 a LST1/A, a jejich funkcí v signalizaci leukocytů. Oba adaptory na sebe váží několik enzymů s inhibiční funkcí což poukazuje na jejich úlohu v negativní regulaci signalizace. Rozšířili jsme současné znalosti o vzniku a vývoji zánětlivého onemocnění označovaného jako chronická multifokální osteomyelitida, které se rozvíjí u myší v důsledku deficience v expresi adaptoru PSTPIP2, tím, že jsme popsali interakce tohoto adaptoru s kinázou Csk a fosfatázou SHIP1. Konkrétně jsme ukázali, že absence PSTPIP2 vede ke zvýšené aktivitě signálních drah a zvýšenému štěpení IL-1β v neutrofilech v odpovědi na celou řadu stimulací, a že vazba SHIP1 přispívá k potlačování zánětu zprostředkovanému adaptorem PSTPIP2. Biochemická analýza druhého adaptorového proteinu,...