Role fibroblastového aktivačního proteinu a jiných proteas ve vývoji nádorů

Abstract

Proteasy jsou často spojeny s nádorovými onemocněními, ve kterých zastávají funkci předních enzymů zodpovědných za invazivitu nádorových buněk a vznik metastáz. Jejich proteolytická aktivita jim však kromě degradace extracelulární matrix nutné pro invazivitu umožňuje také další cesty ovlivňování progrese nádoru. Tato práce se zabývá studiem procesů, kterými proteasy vývoj nádoru regulují, ať už pozitivně či negativně, a také zmiňuje faktory působící na činnost proteas. Ve spojitosti s invazivitou nádorových buněk je významná část práce věnována roli fibroblastového aktivačního proteinu - serinové proteasy, která je významným terapeutickým cílem pro léčbu epiteliálních nádorů díky specifické expresi ve stromálních fibroblastech a schopnosti štěpit kolagen. Pozornost je v této práci kladena také na dipeptidylpeptidasu IV, blízký homolog fibroblastového aktivačního proteinu, především v souvislosti se selektivním cílením na fibroblastový aktivační protein pomocí inhibitorů a jiných terapeutických nástrojů, jejichž vývoj a použití jsou v práci rovněž nastíněny. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Proteases are often associated with cancer and play a role of leading enzymes responsible for tumour cell invasion and metastasis. Proteolytic activity enables proteases to influence tumour progression in many ways, including cleavage of extracellular matrix, which is necessary for invasion. This thesis deals with the study of processes by which proteases regulate tumour development, either positively or negatively, and also mentions factors influencing the activity of the proteases. In connection with invasiveness of tumour cells, a major part of the thesis is dedicated to the role of fibroblast activation protein. This serine protease is expressed in stromal fibroblasts, is able to cleave collagen and has been thus established as a therapeutic target for the treatment of carcinomas. The emphasis is also put on dipeptidyl peptidase IV, a close homologue of fibroblast activation protein, especially in relation with a selective targeting of fibroblast activation protein using the inhibitors and other therapeutic agents, whose development and use are also outlined in this thesis. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)