Characterization of Glutamate Carboxypeptidase II, its Close Homologs and their Interaction with Ligands

Abstract

Nádorová onemocnění, skupina nemocí vyznačující se nekontrolovaným buněčným růstem, představuje jednu z velkých výzev moderního klinického výzkumu. V současnosti se standardní postup léčby spoléhá převážně na systémovou terapii, která využívá různé látky účinkující proti dělícím se buňkám, v kombinaci s chirurgickým odstraněním nádoru. Tento přístup je bohužel někdy doprovázen řadou nežádoucích vedlejších účinků (jako jsou například nevolnost, ztráta vlasů, neplodnost apod.) a navíc může docházet k opakovanému návratu nemoci. Z těchto důvodu se v posledních 40 letech investovalo mnoho prostředků a úsilí do nalezení způsobu jak ničit nádorové buňky více specificky. Nejběžnějším způsobem získání specifity se stalo hledání molekul (primárně proteinů), které by se vyskytovaly převážně v rakovinné a ne ve zdravé tkáni. Glutamátkarboxypeptidasa II (GCPII), známá též jako nádorový antigen specifický pro prostatu (PSMA), představuje jeden z takovýchto proteinů, jelikož je produkovaná ve velkém množství buňkami adenokarcinomu prostaty a navíc je přítomna v neovaskulaturách dalších pevných nádorů. GCPII se také často využívá jako modelová molekula při testování nových metod pro cílenou dopravu léčiv. Důkladná biochemická charakterizace GCPII je proto nezbytná pro její správné využití při výše zmíněných...

Cancer, group of diseases characterized by an uncontrolled cell growth, represents one of the great challenges of modern clinical research. Currently, the standard treatment of the cancer disease relies mainly on the whole body exposition to various factors, which targets the dividing cells, combined with surgical resection of the tumor. Unfortunately, this treatment is sometimes accompanied by numerous severe side-effects (e.g., nausea, loss of hair, infertility etc.). Therefore, in the past 40 years enormous resources and effort have been invested into finding a way how to specifically target and destroy the cancerous cells. This goal has been primarily addressed by the search for molecules, mainly proteins, which are predominantly expressed in the cancerous tissues compared to the healthy cells. Glutamate carboxypeptidase II (GCPII), also known as prostate specific membrane antigen (PSMA), represents such a target since it is highly expressed in a prostate carcinoma as well as in a solid tumor neovasculature. Additionally, GCPII is widely used as a model target molecule for proof-of-principle studies on targeted drug delivery. GCPII thorough biochemical characterization is essential for its appropriate use. Therefore, our laboratory has been investigating GCPII from various perspectives for more...