Genetické příčiny medulárního karcinomu štítné žlázy a Hirschsprungovy choroby

Abstract

Genetické příčiny medulárního karcinomu štítné žlázy a Hirschsprungovy choroby Abstrakt Medulární karcinom štítné žlázy (MTC) a Hirschsprungovu chorobu (HSCR) spojuje jejich společné zařazení mezi neurokristopatie, čili onemocnění spjatá s tkáněmi a buňkami, jejichž původ je v neurální liště. Právě v buňkách pocházejících z neurální lišty, kam patří i parafolikulární buňky štítné žlázy, jejichž zmnožením vzniká MTC, a enterické gangliové buňky, jejichž absencí v gastrointestinálním traktu se manifestuje Hirschsprungova choroba, se exprimuje membránový tyrozinkinázový receptor RET. Tento receptor má významnou úlohu při proliferaci, diferenciaci a přežívání těchto buněk a jeho prostřednictvím je aktivováno mnoho signálních drah. Pokud dojde k porušení přísně regulované aktivace, např. vlivem mutací v konkrétních místech jeho genu, stává se RET velmi účinným onkogenem. Aktivující zárodečné mutace v RET proto-onkogenu vedou ke vzniku familiárních forem MTC, zatímco sporadické formy MTC jsou způsobeny somatickými mutacemi v nádorové tkáni. Naopak inhibující mutace vyvolají poruchu migrace prekurzorů gangliových buněk při vývoji enterického nervového systému a vznik HSCR. V ojedinělých případech se obě onemocnění u pacienta sdružují vlivem mutací schopných aktivace i inaktivace. I v případech, kdy kauzální mutace...

Genetic causes of medullary thyroid carcinoma and Hirschsprung's disease Abstract Medullary thyroid carcinoma (MTC) and Hirschsprung's disease (HSCR) are classified as simple neurocristopathies, i.e. diseases linked to neural crest-derived cells. MTC is derived from parafollicular cells of the thyroid and HSCR is characterized by absence of enteric ganglia in the gastrointestinal tract. The RET proto-oncogene is only expressed in neural crest-derived cells, including parafollicular cells and enteric neurons. The RET encodes a transmembrane tyrosinekinase receptor that plays an important role during proliferation, differentiation and cell survival, and activates many signaling pathways. If the strictly regulated activation fails, e.g. due to mutations in the specific gene locations, the RET becomes a highly effective oncogene. Activating germline mutations in the RET proto- oncogene lead to hereditary forms of MTC, whereas sporadic forms of MTC are caused by somatic mutations in the tumor tissue. On the contrary, inactivating mutations induce migration failure of ganglion cell precursors during the development of enteric nervous system and result in the development of HSCR. In rare cases, the coexistence of both diseases is caused by mutations with a dual gain-of-function and loss-of-function character....