Functionalization of pyrimidine nucleobases by direct C-H arylations.

Abstract

V rámci předložené dizertační práce byly navrženy metody přímé Pd-katalyzované C-H arylace 1,3-dimethyluracilů do pozice 5 nebo 6, přičemž byla pozorována zajímavá dichotomie v regioselektivitě a v mechanismu reakcí. Reakcemi 1,3-dimethyluracilu prováděnými bez přítomnosti CuI s různými aryl halogenidy vznikaly přednostně 5-aryl-1,3-dimethyluracily, přičemž reakce prováděné s přídavkem CuI poskytly jako hlavní produkt 6-aryl-1,3-dimethyluracily. Reakce pouze v přítomnosti jodidu měďného (bez přítomnosti Pd-katalyzátoru) probíhaly sice s nižším výtěžkem, ale vedly výhradně k 6-arylovaným derivátům. Vyvinuté metody pro přímé C-H arylace byly následně aplikovány na různě 1,3-chráněné uracily, s cílem získat volné 5- a 6-arylované uracily k prozkoumání jejich biologické aktivity. Uracil ochráněný benzylovou chránicí skupinou byl vybrán jako nejlepší kandidát a to z hlediska jak stability v průběhu arylací, tak i následného snadného odchránění benzylových skupin při deprotekci arylovaných uracilů. Syntéza různě substituovaných 5- a 6-aryl-1,3-dibenzyluracilů probíhala se stejnou regioselektivitou jako u modelové látky 1,3-dimethyluracilu. K odchránění syntetizovaných derivátů byla zvolena transfer hydrogenolýza v přítomnosti Pd/C případně reakce s BBr3, která se osvědčila při odchránění derivátů uracilů...

Within presented dissertation thesis Pd-catalyzed direct C-H arylation of 1,3-dimethyluracil to position 5 or 6 was developed. An interesting dichotomy in the regioselectivity and mechanism of reactions were observed. A reaction of 1,3-dimethyluracil with diverse aryl halides performed in the absence of CuI led preferentially to 5-aryl-1,3-dimethyluracils, while with the addition of CuI 6-aryl-1,3-dimethyluracils were formed as the major products. Reactions mediated only in the presence of copper(I) iodide (in the absence of a Pd-catalyst) proceeded with lower yields but led exclusively to 6-arylated derivatives. In order to prepare free 5- and 6 arylated uracils for biological activity screening, the developed methodologies for the direct C-H arylations were applied to various 1,3-protected uracils. Benzyl-protected uracil was selected as the best candidate both in terms of stability during the arylations, as well as facile cleavage of the benzyl groups during deprotection of arylated uracils. Synthesis of various substituted 5- and 6-aryl-1,3-dibenzyluracils proceeded with the same regioselectivity as with the model compound 1,3-dimethyluracil. For deprotection of synthesized derivatives either transfer hydrogenolysis over Pd/C or treatment with BBr3 in case of uracils bearing bulky aromatic...