Synthesis and Properties of Neuroactive Steroids

Abstract

Herein is reported the synthesis of molecular probes for action of neuroactive steroids in vitro and in living organisms. In the first part, preparation of enantiomeric pregnane steroids is investigated, ultimately resulting into the total synthesis of ent-progesterone. The chirality of the target molecule is introduced by a highly effective organocatalytic asymmetric Robinson annulation. A new method for the sequential construction of five-membered carbocyclic ring is introduced as the key step. This is composed of substrate-controlled copper-catalyzed conjugate addition followed by radical oxygenation and subsequent thermal cyclization employing the persistent radical effect. The synthesis of truncated neurosteroid analogs is described and their biological activity at the NMDA receptor is compared with the native hormone. In the second part, methodology for specific deuterium labeling of both angular methyls of the 5β-pregnane steroid core is explored. Special attention was paid to the Barton-McCombie deoxygenation as the tool for introduction of the last deuterium atom into the methyl group. Both positions were labelled with total of three deuterium atoms in high isotopic purity.

Souhrn V této práci je popsána syntéza molekulárních sond pro výzkum činnosti neuroaktivních steroidů in vitro a v živých organismech. V první části je zkoumána syntéza enantiomerních pregnanových steroidů, vedoucí k přípravě ent-progesteronu. Chiralita cílové molekuly je zavedena pomocí vysoce efektivní organokatalytické asymetrické Robinsonovy anelace. Jako klíčový krok je zde prozkoumána nová metoda postupné konstrukce 5-členného karbocyklu. Tato sestává ze substrátem řízené konjugované adice katalyzované mědí, následné radikálové oxygenace a termální cyklizace s využitím efektu perzistentního radikálu. Dále je v práci popsána příprava zkrácených analog neurosteroidů a jejich biologická aktivita na NMDA receptoru je srovnána s přirozeným hormonem. V druhé části je zkoumána metodologie specifického značení obou angulárních methylů 5β- pregnanového steroidního skeletu deuteriem. Zvláštní pozornost je zde věnována Barton- McCombie deoxygenaci jakožto nástroje pro zavedení posledního atomu deuteria do methylové skupiny. Obě pozice byly značeny celkovým počtem tří atomů deuteria ve vysoké izotopické čistotě.