C-H activations of deazapurine heterocycles

Abstract

Direct C-H borylations of 7-deazapurines (7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine) were developed at position 8 using B2pin2 and Ir catalysis. The obtained boronates were efficiently applied in the Suzuki cross-couplings with aryl halides and other functional group transformations to give diverse 6-substituted 8-aryl-7-deazapurine derivatives. Furthermore, I was also interested in the synthesis of biologically relevant 8-aryl-7- deazaadenines and -7-deazahypoxanthines. As the direct C-H borylation of 7- deazaadenines was unsuccessful and the borylation/Suzuki reaction of 6-chloro-7- deazapurine gave only low yield (20%) of the desired 8-aryl derivative, I focused on the one-pot borylation/arylation of SEM-protected 6-methylsulfanyl- or 6-methoxy-7- deazapurines. The one-pot borylation/Suzuki coupling reactions were followed either by demethylation and deprotection to yield deazahypoxanthine base, or by oxidation of sulfide to sulfone, amination and deprotection to give deazaadenines. In addition, the boronate intermediates were successfully converted to 8-halo- or 8-trifluoromethyl-7- deazapurine derivatives. While the 7-deazahypoxantine analogues were almost entirely inactive, most of the 8-subtituted 6-methoxy-7-deazapurine and 7-deazaadenines bases showed significant cytostatic activities. Also a general...

Nejprve byla vyvinuta přímá C-H borylace 7-deazapurinů (7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin) v poloze 8 za použití B2pin2 a Ir katalýzy. Takto získané boronáty byly efektivně využity v Suzukiho cross-coupling reakci s arylhalogenidy a jiné další transformace vedly ke vzniku různě 6-substituovaným 8-aryl-7-deazapurinům. Následným cílem práce byla syntéza potencionálně biologicky aktivních 8-aryl-7-deazaadeninů a -7-deazahypoxantinů. Vzhledem k tomu, že přímá C-H borylace 7-deazaadeninů nebyla úspěšná a "one-pot" borylace/Suzukiho reakce 6-chlor-7-deazapurinu poskytovala pouze nízký výtěžek (20%) tíženého 8-arylovaného derivátu, zaměřil jsem se na borylaci/arylaci SEM-chráněného 6- methylsulfanyl nebo 6-methoxy-7-deazapurinu. Borylace/Suzukiho reakce byla následována buď demethylací a deprotekcí za vzniku deazahypoxantinové báze, nebo oxidací sulfidu na sulfon, aminací a odstranění chránící skupiny za vzniku deazaadeninů. Kromě toho byly boronáty úspěšně převedeny na 8-halogen- nebo 8-trifluormethyl-7-deazapurinové deriváty. Zatímco 7-deazahypoxantinové analogy byly téměř úplně neaktivní, většina z 8- subtituovaných 6-methoxy-7-deazapurinů a 7- deazaadeninů měla cytostatický účinek v mikromolární koncentraci. Dále byla vyvinuta mědí katalyzovaná C-H sulfenylace purinů, 7-deaza- a 9- deazapurinů...