mTOR zprostředkovaná fosforylace Akt na Ser473 reguluje přežívání nádorových buněk po ošetření vysokou teplotou PTEN koordinovaným způsobem

Abstract

Hypertermie (HT), označení používané pro teploty přesahující horní mez fyziologického teplotního rozmezí - 42 řC - vyvolává v závislosti na intenzitě, délce trvání a typu cílové tkáně (tzv. termální dávka) různou míru stresové odpovědi. Aplikace stresového podnětu in vitro vede ke změnám v homeostázi vápníku, permeabilizaci vnější mitochondriální membrány a uvolnění cytochromu c s následnou aktivací kaspáz vedoucí až ke smrti zasažené buňky. Paralelně dochází k postupnému rozvoji stresové odpovědi na přítomnost denaturovaných proteinů v cytosolu, doprovázené nabohacením a zvýšenou aktivitou molekulárních chaperonů, zvýšením rychlosti proteosomální degradace a vyšší aktivitou autofagického aparátu s postupným útlumem translace, iniciací oprav DNA a aktivací obranných mechanismů přežití. Tento složitý mechanismus odpovědi na stresový podnět je regulován zejména signalizací v ose PI3K/Akt/mTOR. Přežití buněk je v konečném důsledku závislé na energetických rezervách, množství denaturovaných proteinů v cytosolu a míře nevratného poškození DNA. Pokud je termální dávka příliš vysoká, dochází nezvratně ke smrti buňky. Hypertermie je rovněž jedním ze schválených přístupů v léčbě některých nádorových onemocnění. Pro zvýšení výsledného protinádorového účinku je aplikace hypertermie kombinována s podáváním...

Hyperthermia (HT), a term used in general for temperatures higher than 42řC, induces cell stress response in dependence on its intensity, heating duration and target cell type (this is called a thermal dose). In vitro, HT causes changes in Ca2+ homeostasis as a consequence of endoplasmic reticulum stress and permeabilisation of the outer mitochondrial membrane. The release of cytochrom c further leads to activation of caspases that can result in cell death. In parallel, the presence of denatured proteins in the cell cytosol leads to the development of the so called unfolded protein response (UPR). UPR is characterized by increased expression and activation of molecular chaperones, increase in the intensity of proteosomal degradation and enhancement in autophagy. This process is accompanied by the attenuation of translation machinery, iniciation of DNA repair and activation of cytoprotective mechanisms leading to cell survival. This highly complex stress response mechanism is regulated mainly by the signalling pathways in the PI3K/Akt/mTOR axis. Cell survival is in the end fully dependent on the amount of energetic substrates, denatured proteins accumulation and on the level of irreversibly demaged DNA. If the termal dose is too high, the cell will ultimatively die. Hyperthermia is also one of the...