Role of transcription factor Snail in mechanism of development of radiorezistence in prostate carcinoma cell lines

Abstract

Častou příčinou selhání léčby karcinomu prostaty je rezistence vůči radioterapii a chemoterapii s následným rozvojem metastatické, a v podstatě neléčitelné, formy onemocnění. Ačkoli mechanismy rozvoje radiorezistence nebyly doposud zcela objasněny, některé studie ukazují, že transkripční faktor Snail, klíčový mediátor epiteliálně-mezen- chymální tranzice i následné tvorby metastáz, má zásadní roli v rozvoji chemorezistence a radiorezistence nádorových buněk. Protože aktivace optimální odpovědi na poškození DNA je určujícím faktorem pro přežití buněk vystavených chemoterapii či ionizujícímu záření, předpokládali jsme roli Snail právě v těchto procesech. V této práci jsme se nejdříve zabývali analýzou vztahu mezi Snail a kinázou ATM. Přestože nedávné studie naznačují, že ATM může regulovat stabilitu Snail skrze jeho fosforylaci, a taktéž my jsme pozorovali mírný vliv inhibice ATM na hladiny Snail u nádorových buněk vystavených ionizujícímu záření, na základě souhrnných výsledků ze všech námi provedených experimentů nelze tuto regulaci jednoznačně potvrdit. V dalším kroku jsme hodnotili roli Snail v regulaci transkripce cyklin-dependentní kinázy p21waf1/cip1 . Výsledná data poukazují na to, že v regulaci transkripce p21waf1/cip1 má Snail supresivní účinek, kterýžto není závislý na funkčním stavu...

The frequent cause of failure of prostate carcinoma radiotherapy and chemotherapy is the emergence of resistance and a progress into the essentially incurable metastatic form of disease. Although the mechanisms of the radioresistance and chemoresistance are still not well understood, recent studies indicate that transcription factor Snail, a key mediator of the epithelial-mesenchymal transition and subsequent metastasis formation, plays a critical role in the development of the chemoresistance and radioresistance in the tumor cells. As the activation of the optimal DNA damage response pathway is the determining factor for the cell survival after chemotherapy and radiotherapy, we hypothesized the role of Snail in the transcription regulation of these processes. In this study, we first analyzed the relationship between Snail and ATM kinase, as the ATM was recently reported to regulate stability of Snail by its phosphorylation. Although, we observed a modest effect of ATM inhibition on Snail levels after cancer cells exposure to ionizing radiation, we did not fully reproduced the recently published findings. Furthermore, we evaluated the role of Snail in transcription regulation of cyclin-dependent kinase inhibitor p21waf1/cip1 . Our data point towards the suppressive role of Snail in p21waf1/cip1...