Approaches to mTOR pathway inhibition in acute leukemic cell lines

Abstract

Cicavčí cieľ rapamycínu (mTOR, mammalian target of rapamycin) je serin/threoninová kináza, ktorá reguluje bunkový rast, proliferáciu, metabolizmus a prežitie. mTOR dráha v sebe integruje stimuly rastových faktorov, živín a energetického stavu bunky a vedie k aktivácii Akt, 4E-BP1 a S6K. Fosforylácia 4E-BP1 a S6K smeruje k zvýšenej syntéze proteínov ako aj zvýšenej tvorbe ribozómov a hraje dôležitú úlohu v postupe bunkového cyklu. Zvýšenú aktivitu mTOR dráhy je možné pozorovať v rôznych typoch rakovín, vrátane akútnej myeolidnej leukémie (AML, acute myeloid leukemia) a akútnej lymfoblastickej leukémie (ALL, acute lymphoblastic leukemia), ktoré sú obe charakteristické neprirodzenou proliferáciou bielych krviniek a nízkou mierou prežitia pacientov. Sú používané tri rôzne prístupy na inhibíciu mTOR dráhy, pričom sa líšia mierou úspešnosti a štádiom výskumu. Rapamycin a jeho deriváty sú najčastejšími inhibítormi, ale keďže nie sú jednoznačne špecifické, neponúkajú žiadané výsledky. Dvojaké inhibitory cielené na mTOR ako aj PI3K dráhu dosiahli niekoľko úspechov v pôsobení na AML a ALL bunky. Avšak nová generácia inhibítorov ako napríklad PP-242 alebo Torin-1 vykazujú najsľubnejšie výsledky s ohľadom na inhibíciu mTOR dráhy a dlhodobý ústup akútnej leukémie.

The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a serine/threonine kinase regulating cell growth, proliferation, metabolism and survival. The mTOR pathway integrates stimuli from growth factors, nutrients, and cellular energy status and leads to downstream activation of Akt, 4E-BP1 and S6K. Phosphorylation of 4E-BP1 and S6K results in increased protein synthesis in addition to ribosome biogenesis and plays an important role in cell cycle progression. mTOR pathway is overactivated in numerous cancer types including the acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphoblastic leukemia (ALL), which are both characterized by abnormal proliferation of white blood cells and low patient survival rate. Three distinct approaches that differ in efficiencies and research stages have been used to inhibit the mTOR pathway. Rapamycin and its derivatives are the most common inhibitors, but since they are not entirely specific, they provide only limited desirable outcomes. Dual inhibitors targeting mTOR as well as PI3K pathway have had several successes in treating both AML and ALL. However, the new generation of inhibitors such as PP-242 and Torin-1 are providing the most hopeful prospects for mTOR inhibition and long-term remission of acute leukemia.