In vitro biotransformation study of fenofibric acid

Abstract

Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biochemických věd Student: Matthildi Kanavi Školitel: Pharm.Dr. Petra Malátková, Ph.D. Název diplomové práce: In vitro biotransformační studie fenofibrové kyseliny Fenofibrová kyselina je hypolipidemikum, které působí prostřednictvím PPARα, a používá se k léčbě různých typů dyslipidemií. Je to aktivní metabolit fenofibrátu, ale může být také podáván přímo. Co se týče metabolismu, většina fenofibrové kyseliny je konjugována s glukuronovou kyselinou zatímco malé množství je přeměněno na redukovaný metabolit. Redukovaná fenofibrová kyselina je také aktivní látka. Enzymy účastnící se tohoto redukčního metabolického procesu nebyly dosud identifikovány. Předkládaná studie zkoumala karbonylovou redukci v subcelulárních frakcích z lidských jater a za použití cytosolických karbonyl-redukujících enzymů z nadrodiny AKR a SDR. Enzymatickou aktivitu způsobující redukci fenofibrové kyseliny vykazoval jak cytosol tak mikrosomy a bylo zjištěno, že cytosol má větší afinitu zatímco rychlost redukce je větší v mikrosomech. Z devíti testovaných enzymů byla u pěti reduktas nalezena aktivita k redukci fenofibrové kyseliny. Největší aktivitu vykazoval CBR1 následován AKR1C3, AKR1C2, AKR1C1 a AKR1B1. Naše zjištění o významném přispění mikrosomální...

Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Biochemical Sciences Student: Matthildi Kanavi Supervisor: PharmDr. Petra Malátková Title of diploma thesis: In vitro biotransformation study of fenofibric acid Fenofibric acid is a hypolipidemic agent that acts through PPARα and contributes to treatment of many types of dyslipidemias. It is the active metabolite of fenofibrate, but can be also administrated by itself. Concerning its metabolism, the majority of fenofibric acid is conjugated with glucuronic acid, while a minor amount yields a reduced metabolite. Reduced fenofibric acid is also an active substance. The identity of the enzymes participating in the reducing metabolic process has not been revealed yet. The current study investigated this carbonyl reduction in human liver subcellular fractions and by the use of nine recombinant cytosolic carbonyl-reducing enzymes of the AKR and SDR superfamilies. Enzymatic activity toward fenofibric acid reduction appeared in both cytosol and microsomes and was found that affinity of cytosol is greater while velocity in microsomes is higher. Of the nine tested enzymes, five reductases were identified to play role in the reduction of fenofibric acid. The highest activity was exhibited by CBR1, followed by AKR1C3, AKR1C2,...