Wnt signaling in intestinal homeostasis and tumorigenesis
Signální dráha Wnt v obnově a tumorigenezi střevního epitelu
dizertační práce (OBHÁJENO)
Zobrazit/ otevřít
Trvalý odkaz
http://hdl.handle.net/20.500.11956/69350Identifikátory
SIS: 84931
Kolekce
- Kvalifikační práce [19113]
Autor
Vedoucí práce
Oponent práce
Macůrek, Libor
Truksa, Jaroslav
Fakulta / součást
Přírodovědecká fakulta
Obor
-
Katedra / ústav / klinika
Katedra genetiky a mikrobiologie
Datum obhajoby
15. 10. 2014
Nakladatel
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaJazyk
Angličtina
Známka
Prospěl/a
Klíčová slova (česky)
signalizace Wnt, posttranslační modifikace, nízkomolekulární inhibitory, myší střevní epitel, rakovina tlustého střeva, střevní kmenové buňkyKlíčová slova (anglicky)
Wnt signaling, post-translational modification, small-molecule inhibitors, mouse intestinal epithelium, colorectal cancer, intestinal stem cellsKanonická signální dráha Wnt je jednou z nejdůležitějších drah řídících buněčnou proliferaci a diferenciaci. Je evolučně vysoce konzervovaná a hraje důležitou roli nejen během embryonálního vývoje, ale také v obnově tkání v dospělém organismu. Naopak nefyziologická aktivace této dráhy Wnt způsobuje vznik různých typů lidských onemocnění. Ve střevě je signalizace Wnt úzce spojena s regulací životního cyklu a dělením střevních kmenových buněk a s celkovou obnovou střevního epitelu. Konstitutivní aktivace signální dráhy Wnt vedoucí k rozvoji neoplázie a nádorů stojí za naprostou většinou případů rakoviny tlustého střeva, která je třetím nejčastějším nádorovým onemocněním v rozvinutých částech světa. Cílem této práce bylo odhalit nové aspekty regulačních mechanismů signální kaskády Wnt a také nalézt nové specifické inhibitory této dráhy včetně potvrzení jejich účinku v pokusných myších. Výsledky práce jsou shrnuty ve čtyřech publikacích. První studie se zabývá buněčným zpracováním a posttranslačními modifikacemi myších proteinů Wnt. Tyto procesy jsou nezbytné pro sekreci těchto bílkovin z buňky a jejich následnou signální aktivitu. Další publikace je zaměřená na gen Troy, který jsme popsali jako inhibitor signalizace Wnt. TROY je cílovým genem dráhy Wnt, který byl identifikován chromatinovou...
The canonical Wnt signaling pathway is one of the most important pathways involved in cell proliferation and differentiation. It is highly conserved in evolution and participates not only in embryonic development but also in adult tissue homeostasis. In the intestine, Wnt signaling is closely connected to maintenance of intestinal stem cells and renewal of the epithelia. Conversely, aberrant activation of the Wnt signaling pathway underlies different types of human diseases. Its constitutive activation results in neoplasia and specifically in development of colorectal cancer, which is the third most common malignancy in western world. The aim of this thesis was to uncover various aspects of the regulatory mechanisms of the Wnt/β-catenin signaling cascade. Furthermore, I headed to find novel Wnt pathway modulators and confirm their function in vivo. The results are presented in four publications. The first study examines murine Wnt proteins processing and the sequential order of Wnt post-translational modifications which are required for the secretion and signaling activity of the ligands. Next publication focuses on the gene Troy, which we identified as negative regulator of Wnt signaling. TROY was discovered as a Wnt target gene during DNA microarray profiling of human colorectal cancer cells....