Vliv antidiabeticky působících látek na vývoj inzulínové rezistence a neurodegenerativních změn v myších modelech diabetu 2. typu

Abstract

Mnohé epidemiologické a experimentální studie ukazují, že u pacientů s metabolickými poruchami jako je diabetes mellitus 2. typu (DM2), inzulínová rezistence nebo obezita je vyšší riziko vedoucí k poruchám kognitivních funkcí, rozvoji demence a Alzheimerovy nemoci (AN). Porušení inzulínové signalizace v mozku může přispívat ke dvěma patologickým změnám, které vedou k rozvoji AN. Vznikají nerozpustné plaky amyloidního beta peptidu a dochází k hyperfosforylaci proteinu tau, který formuje neurofibrilární spleti. Diplomová práce je zaměřena na zkoumání inzulínové signalizace v hipokampu v mozku myší s inzulinovou rezistencí, její vliv na vývoj neurodegenerativních změn a dále na ovlivnění této signalizační kaskády a neurodegenerativních změn látkami zvyšujícími citlivost k inzulínu. Jako první byla zkoumána inzulínová signalizace a fosforylace proteinu tau v hipokampech myších modelů diabetu 2. typu. Byly použity lipodystrofické A-ZIP F-1 myši a myši s obezitou navozenou glutamátem sodným (MSG myši). V hipokampech A-ZIP F-1 myší oproti kontrolám nebyly pozorovány žádné signifikantní změny v inzulínové signalizaci a fosforylaci proteinu tau. V hipokampech MSG myší byla snížena fosforylace kinas inzulínové signalizace včetně Ser9 na glykogen synthase kinase-3β (GSK-3β). Zvýšení fosforylace Ser9 inhibuje...

Numerous epidemiological and experimental studies have shown that patients suffering from metabolic disorders such as type 2 diabetes mellitus (TDM2), insulin resistance or obesity are at a higher risk of cognitive functions impairment and developing Alzheimer's disease (AD). Impairment of insulin signalling in the brain could contribute to two pathological changes which leads to AD development that include insoluble senile plaques and neurofibrillary tangles, containing an abnormally hyperphosphorylated tau protein (Tau). This work is focused on investigating of insulin signaling in hippocampi in the brains of mice models of insulin resistence, impact of disturbed insulin signaling on hyperphosphorylation of Tau, and possible benefical efect of insulin sensitizing agents on insulin signaling and Tau phosphorylation in the hippocampi of diabetic mice. The first, we examined insulin signaling and phosphorylation of Tau in hippocampi in two mouse models of TDM2 - lipodystrofic A-ZIP F-1 mice and monosodium glutamate obese mice (MSG mice). We did not observe any changes in insulin signaling and Tau phosphorylation in hippocampi of A-ZIP F-1 mice compared to controls. In the hippocampi of MSG mice there was attenuated phosphorylation of kinases of insulin signalling including Ser9 of glycogen synthase...