Příprava a charakterizace selektivních analogů insulinu a IGF-2 pro různé isoformy insulinového receptoru

Abstract

Moderní způsob života s nedostatkem pohybu a zdravé stravy často vede k obezitě doprovázené poklesem biologického účinku insulinu, vzniku hyperinsulinémie a onemocnění diabetes mellitus typu 2. Trvalé vysoké koncentrace insulinu stimulují signalizační dráhy s růstovými účinky a buňky se tak stávají citlivější k mitogenním účinkům všech růstových faktorů, což může vést až ke ztrátě kontroly nad buněčnou proliferací a vzniku škály zhoubných nádorů. Díky vysoké strukturní homologii insulinu a růstových faktorů IGF-I/II stejně jako příslušných receptorů IR (vyskytujících se v organismu v "mitogenní" isoformě IR-A a "metabolické" isoformě IR-B) a IGF-1R dochází ke křížovým interakcím mezi hormony a jejich receptory, avšak biologická odpověď při vazbě hormonu na receptor může být různá. Určení strukturních oblastí molekul insulinu a IGF, účastnících se vazby na receptor, by mohlo vést k přípravě analogů insulinu, u nichž by byl posílen metabolický účinek a naopak antagonistů IGF, které by naopak potlačovaly mitogenní efekt. K největšímu překryvu dochází v případě insulinu a IGF-II, protože oba hormony jsou schopné se s vysokou afinitou navázat na isoformu A insulinového receptoru (IR-A) a aktivovat ho. Avšak po vazbě insulinu převládá aktivace metabolické a po vazbě IGF-II mitogenní dráhy. Z předešlých...

Modern lifestyle with its lack of exercise and healthy diet often leads to obesity which is accompanied by a decreasing biological effect of insulin and the onset of hyperinsulinemia, and consequently type 2 diabetes. Persistently high levels of insulin stimulate signalling pathways with growth effects; cells thus become more sensitive to mitogenic effects of all growth factors which may even lead to the loss of control over cell proliferation and the rise of various malignancies. Due to a high degree of structure homology of insulin, IGF-I/II as well as particular IR (existing in "mitogenic" IR-A isoform and "metabolic" IR-B isoform) and IGF-1R, there are a number of cross- interaction among hormones and receptors; nevertheless, the biological response may be different during the binding to a receptor. The determination of the crucial structural regions in insulin and IGF which are responsible for binding to the receptors could lead to the evolution of selective insulin analogues with strengthen metabolic effects, or could lead to the evolution of selective antagonism of IGF which would, in turn, suppress the mitogenic effect. The highest overlap is between insulin and IGF-II since both hormones are able to bind to the isoform A of an insulin receptor (IR-A) with a high affinity, and to activate...