Regulation of promyelocytic leukemia protein expression

Abstract

Dizertační práce - ABSTRAKT Jana Dobrovolná, rozená Vlasáková Tumor supresorový protein promyelocytární leukemie (PML) a PML jaderná tělíska (multiproteinové jaderné struktury charakterizované zvýšenou koncentrací PML proteinu) jsou zapojena v řadě buněčných procesů jako je regulace buněčné proliferace, apoptóza, buněčná senescence a odpověď na různé formy buněčného stresu (poškození DNA, tepelný šok, virová infekce). Přes intenzivní výzkum zůstávají regulační mechanismy ovlivňující expresi PML proteinu a jeho přesná funkce nejasné. Chromozomální translokace mezi geny kódujícími PML protein a receptor retinové kyseliny alfa způsobuje stabilizaci represorových komplexů, které zahrnují deacetylázy histonů, na promotorech genů regulovaných retinovou kyselinou a vede k akutní promyelocytární leukemii (APL). Trichostatin A (TSA), jeden s inhibitorů histonových deacetyláz, byl úspěšně použit k opětovné aktivaci exprese genu stimulovaných retinovou kyselinou v APL buňkách. V prezentované dizertační práci jsme se zaměřili na regulaci exprese PML proteinu v odpovědi na interferonovou signalizaci a popsali jsme interferenci inhibitorů histových deacetyláz (HDACIs) s touto dráhou. Ukázali jsme, že interferonem alfa indukované zvýšení hladin PML na úrovni mRNA a proteinu a následné zvýšení počtu jaderných tělísek PML...

PhD Thesis - ABSTRACT Jana Dobrovolná, née Vlasáková The tumor suppressor protein PML and PML nuclear bodies (multiprotein structures characterized by concentrated amount of PML) have been implicated in many cellular processes such as regulation of cell proliferation, stress response (to DNA damage, heat shock, viral infection), apoptosis, and senescence, however their specific function and mechanism of PML expression remain obscure. Chromosomal translocation between the PML gene and the gene for retinoic acid receptor alpha causes aberrant stabilization of repressor complexes including histone deacetylase on promoters of retinoic acid-induced genes and leads to acute promyelocytic leukemia (APL). Trichostatin A (TSA), an inhibitor of histone deacetylases, was successfully used to reactivate suppressed genes in APL cells. In presented PhD thesis we focused on examination of PML expression in response to interferon signaling with the emphasis on an interference with inhibitors of histone deacetylases. We have shown that interferon alpha (IFNα)-induced expression of PML at mRNA and protein level and subsequent increase of PML nuclear bodies are suppressed by variety histone deacetylase inhibitors (HDACIs) independently of cellular origin, whereas basal (i.e. IFNα-nonstimulated) expression of PML is not...