Molekulárně genetická podstata onemocnění CADASIL

Abstract

Onemocnění CADASIL je autozomálně dominantě dědičné onemocnění s pozdním nástupem, jehož příčinou jsou mutace v genu NOTCH3. Tento gen patří do konzervované genové rodiny notch. Geny notch kódují transmembránové receptory, které se účastní Notch signální dráhy, čímž ovlivňují vývoj organismu. Onemocnění CADASIL se projevuje poškozením malých a středních arterií, nejvíce zasažené jsou mozkové artérie. První symptomy onemocnění se projevují ve středním věku a hlavními znaky jsou migrény s aurou, opakující se mrtvice, kognitivní poruchy a demence. Příčinou onemocnění jsou převážně missense mutace měnící počet konzervovaných cysteinových zbytků v EGF-like repeticích proteinu Notch3. Tato práce je zaměřená na molekulárně genetickou podstatu onemocnění CADASIL, popisuje kauzální mutace a porovnává hypotézy o patogenním mechanismu mutací. Penetrance onemocnění není zatím objasněná, ale v této práci jsou shrnuty dosavadní poznatky o vztahu mezi genotypem a fenotypem, které by mohly přispět k jejímu objasnění. Průběh onemocnění se totiž liší jak mezi rodinami, tak i mezi příslušníky jedné rodiny. Je zdokumentován rozdíl v průběhu onemocnění mezi muži a ženami i vliv environmentálních faktorů. V práci jsou navíc popsané i nejčastější diagnostické techniky spolu s jejich senzitivitou a specifitou a jsou...

CADASIL is a hereditary late-onset disease which is caused by a mutation in NOTCH3 gene. This gene belongs to the notch gene family that is conserved among Metazoa. The notch genes code transmembrane receptors which play role in Notch signal pathway during organism development. CADASIL is characterized by the impairing of small and medium vessels, especially cerebral arteries. The first symptoms appear in the middle age and the main symptoms are migraines with aura, recurrent strokes, cognitive impairment and dementia. The causes of this disease are mostly missense mutations altering the number of conserved cysteine residues in EGF-like domains of Notch3 protein. This thesis is focused on molecular genetic basis of CADASIL disease, it describes causative mutations and compares hypothesis about pathogenic mechanism of mutations. The penetration of the disease is not clarified yet but the thesis summarizes all current findings about genotype-phenotype correlations which can help to elucidate it. The phenotype differs between families and also between members of the same family. There is described the difference between men and women and the envi- ronmental influence too. There are also characterized the most common diagnostic techniques with their sensitivity and specificity in this thesis. In...