Mechanismy přenosu signálu muskarinovými receptory

Abstract

Muscarinic acetylcholine receptors (mAChR) belong to the family of G-protein coupled receptors. There are five subtypes of mAChR denoted M1 to M5 that are widely and differentially distributed in both the central nervous system and periphery and play an important role in many specific physiological functions. Impairment of muscarinic neurotransmission occurs in serious disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia or Parkinson's disease that are accompanied by cognitive decline mainly due to the disruption of M1 receptor signaling in the brain. Unfortunately, the high degree homology of the orthosteric binding site among muscarinic receptor subtypes makes it very difficult to obtain subtype- selective agonists. One of the few known selective agonists is xanomeline that preferentially activates the M1 and M4 subtypes. Xanomeline exerts unique interactions with muscarinic receptors comprising reversible binding to the orthosteric domain, and wash-resistant allosteric interaction with a secondary binding site. The basis of xanomeline functional selectivity remains largely unknown. In an attempt to probe into such mechanisms we investigated the immediate and long-term effects of xanomeline on activation of muscarinic receptors, using intact Chinese hamster ovary (CHO) cells expressing individual...

Muskarinové acetylcholinové receptory (mAChR) patří do rodiny receptorů spřažených s G-proteiny. Existují v pěti podtypech označovaných jako M1 až M5, které se v různém podtypovém zastoupení nacházejí jak v centrálním nervovém systému, tak na periferii. Muskarinové receptory hrají důležitou roli v mnoha specifických fyziologických funkcích. Narušení přenosu přes mAChR se vyskytuje u závažných onemocnění jako jsou Alzheimerova choroba, schizofrenie či Parkinsonova choroba. Provází je úpadek kognitivních funkcí, který významně souvisí s narušením aktivace M1 receptorů v mozku. Vysoký stupeň homologie ortosterického vazebného místa mAChR velice ztěžuje vývoj podtypově selektivních agonistů. Jedním z mála známých je xanomelin, který účinně aktivuje zejména M1 a M4 podtypy. Xanomelin interaguje s mAChR unikátním způsobem, neboť je kromě reverzibilní vazby do ortosterického místa schopen se na receptor vázat neodmyvatelnou vazbou a alostericky ovlivňovat funkci receptoru. Zatím nevíme, co je podstatou funkční selektivity xanomelinu. Ve snaze o objasnění těchto mechanismů jsme studovali okamžité a dlouhodobé účinky xanomelinu na aktivaci muskarinových receptorů. Použili jsme fibroblasty z vaječníků čínského křečka exprimující jednotlivé podtypy mAChR. Buňky obsahující M2 a M4 receptory jsme přechodně...