Studium inaktivace tumor supresorových genů zúčastněných v patogenezi sporadických nádorových onemocnění.

Abstract

Proteinový produkt tumor supresorového genu PALB2 se podílí na opravné dráze dvouřetězcových zlomů mechanismem homologní rekombinace. Význam patogenních variant tohoto genu v hereditárních formách karcinomu prsu u BRCA1/2-negativních pacientek v rodinách s mnohočetným výskytem karcinomů prsu může být v České republice srovnatelný s významem genu BRCA2. Role genu PALB2 při vzniku sporadických karcinomů prsu, tvořících 90 - 95 % nádorových onemocnění, nebyla zatím objasněna. Tato práce se zabývá způsobem inaktivace tumor supresoru PALB2 ve sporadické formě karcinomu prsu a to mechanismem výpadku jedné alely pomocí analýzy ztráty heterozygosity (LOH) odpovídajících mikrosatelitových markerů a hypermetylací jeho promotorové oblasti jakožto nejčastějšími mechanismy doprovázejí inaktivaci tumor supresorových genů v počátcích tumorogeneze. V souboru 51 neselektovaných pacientek se sporadickým nádorovým onemocněním prsu byly nalezeny 4 vzorky DNA z nádorové tkáně s výpadkem jedné alely genu PALB2. U těchto vzorků byla provedena analýza somatických mutací. Žádné mutace nebyly nalezeny. U všech vzorků byla dále analyzována hypermetylace promotorové oblasti genu PALB2. Její přítomnost také nebyla detekována. Tyto výsledky naznačují roli inaktivace genu PALB2 při vzniku pouze minoritní skupiny sporadických...

Protein product tumor suppressor PALB2 gene plays a major role in pathway of DNA repair of double-strand breaks throught the homologous recombination mechanism. Significance of its pathogenic variants in hereditary forms of breast cancer in BRCA1/2- negative patients in families with multiple breast cancers may be in the Czech Republic comparable with the BRCA2 gene. A role of the PALB2 gene in sporadic breast cancer occurence, which represent 90 - 95 % of all cancers, is still unknown. This thesis focuses on inactivation pathway of tumor suppressor PALB2 in the sporadic breast cancer by a mechanism of allelic loss detecting by loss of heterozygosity (LOH) of corresponding microsatellite markers and hypermethylation of promoter region as the most common mechanisms of inactivation tumor suppressors in early tumorigenesis. In a group of 51 nonselected patients with sporadic breast cancer we found four samples with PALB2 locus allelic loss. These samples were analyzed for somatic mutations. No mutation was found. There is no evidence of promotor hypermethylation in any of the samples. Our data suggest a role of the PALB2 gene inactivation in a minority group of sporadic breast cancers.