Expression and regulation of the ABC transporters in tumour cells

Abstract

Estrogénová signalizácia zohráva kľúčovú úlohu v karcinogenéze rakoviny prsníka. Estrogénový receptor (ER) predstavuje prototyp hormónového receptora, ktorý po naviazaní ligandu, estradiolu, translokuje do jadra a zapína cieľové gény súvisiace s bunkovou proliferáciou a prežívaním. Hoci estrogénová signalizácia fyziologicky podporuje vývoj normálneho prsného tkaniva, deregulácie v tejto dráhe prispievajú k rozvinutiu nádorov prsníka, ktoré sú závislé na estrogénovom receptore. Jedným z hlavných problémov v liečbe rakoviny prsníka je vznik získanej rezistencie k bežným protinádorovým liečivám, známej ako mnohonásobná lieková rezistencia (MDR). Prechod od chemoterapie senzitívneho k rezistentnému fenotypu je zvyčajne sprevádzaný zvýšenou expresiou ABC (ATP-binding cassette) transportérov, špeciálnych membránových proteínov zodpovedných za export rôznych bežne používaných protinádorových liečiv z intracelulárneho do extracelulárneho priestoru a je taktiež spájaný s existenciou nádorových kmeňových buniek (CSCs). ABC transportéry nielenže exportujú chemoterapeutiká, ale tak isto modulujú nádorové mikroprostredie prostredníctvom transportu endogénnych intracelulárnych substrátov ako sú leukotriény, sfingolipidy a prostaglandíny. Táto funkcia môže tak isto zohrávať dôležitú úlohu v karcinogenéze. Cieľom...

Estrogen signalling pathway plays crucial role in carcinogenesis of breast cancer. Estrogen receptor (ER) is a prototypical hormone receptor that upon binding its ligand, estradiol, translocates into the nucleus and turns on target genes related to cellular proliferation and survival. Although estrogen signalling physiologically supports normal breast tissue development, deregulations of this pathway contribute to development of breast tumours that are estrogen receptor dependent. One of the main obstacles in breast cancer treatment is acquired resistance to common anticancer drugs also known as multidrug resistance (MDR). The switch between chemotherapy responsive to chemotherapy resistant cell phenotype is usually accompanied by increased expression of ABC transporters, special membrane proteins responsible for export of various kinds of commonly used anticancer drugs from the intracellular to extracellular space and is also linked to the existence of cancer stem cells (CSCs). ABC transporters can not only export chemotherapeutic drugs but may modulate tumour microenvironment through the transport of endogenous intracellular substrates such as leukotrienes (LTs), sphingolipids and prostaglandins PGs). This function may also play important role in carcinogenesis. The aim of the thesis was to...