Total Synthesis of (-) - Methoxyestrone
Total Synthesis of (-) - Methoxyestrone
dissertation thesis (DEFENDED)
View/ Open
Permanent link
http://hdl.handle.net/20.500.11956/59392Identifiers
Study Information System: 84977
Collections
- Kvalifikační práce [20088]
Author
Advisor
Referee
Dvořák, Dalimil
Jahn, Ullrich
Faculty / Institute
Faculty of Science
Discipline
-
Department
Department of Organic Chemistry
Date of defense
29. 3. 2013
Publisher
Univerzita Karlova, Přírodovědecká fakultaLanguage
Czech
Grade
Pass
Czech Abstract Tato práce popisuje novou diastereoselektivní syntézu estronového prekurzoru a novou enantioselektivní syntézu (-)-methoxyestronu. Diastereoselektivní strategie byla založena na dvou Bu2ZrCp2 zprostředkovaných reakcích a Pauson-Khandove cyklokarbonylaci. Tímto postupem byl diastereoselektivně připraven 17-methyl-16- ketoestratetraen, jehož chemoslektivní redukce ve finálním kroku syntézy poskytla známý prekurzor estronu 17-methylestratetraen. Klíčovým krokem enantioselektivní syntézy byla konjugovaná adice vinylmagnesiumbromidu na aldimín připravený z 1-formyl-3,4-dihydo-6- methoxynaftalenu a t-butyl esteru (L)-t-leucinu, která poskytla klíčový chirální intermediát 1- formyl-3,4-dihydro-6-methoxy-2-vinylnaftalen s vynikající enantioselektivitiou > 98 % ee. Následné transformace vedly k vytvoření bicyklického enynu. Pauson-Khandova cyklokarbonylace enynu a chemoselektivní redukci keto skupiny ve vzniklém tetracyklickém intermediátu poskytla 17-methylestratetraen, který byl převeden na (-)-methoxyestron známým postupem.
English Abstract The new diastereoselective synthesis of estrone precursor and enantioselective synthesis of (-)-methoxyestrone are described in this work. The diastereoselective synthesis was based on 2 Bu2ZrCp2 mediated reactions followed by Pauson-Khand cyclocarbonylation. The sequence of reactions yielded 16-keto-17-methylestratetraene, compound with tetracyclic steroid framework, with excellent diastereoselectivity. Synthesis was finished with chemoselective reduction of the keto group in 16-keto-17-methylestratetraene to furnish 17- methylestratetraene, which is known precursor of estrone. The enantioselective synthesis was based on a conjugate addition of vinylmagnesium bromide to aldimine formed from 1-formyl- 3,4-dihydro-6-methoxynaphthalene and (L)-t-leucine t-butyl ester, which afforded crucial chiral intermediate 1-formyl-3,4-dihydro-6-methoxy-2-vinyl-naphthalene with very high ee > 98 %. Further transformations led to the construction of alkyl side chain containing triple bond and finally, the Pauson-Khand cyclocarbonylation followed by chemoselective reduction of carbonyl group gave estrone precursor, which was converted to (-)- methoxyestrone according known procedure.