Konformačně uzamčené analogy karbocyklických nukleosidů.

Abstract

Three novel series of conformationally locked carbocyclic nucleoside analogues based on the bridgehead substituted norbornane bicyclic skeleton were prepared - analogues with the pseudosugar locked in the North, East or South conformation. These compounds were synthesized as structurally related substances to a commercially successful antiviral drug abacavir, which is used in the therapy of HIV. One of the goals was the exploration of the dependence of antiviral activities of prepared compounds on the conformation of their pseudosugar part. The key intermediates in the syntheses of the North and South analogues, amine precursors suitable for nucleobase construction, were prepared in several steps from easily accessible 5-carboxymethyl norbornene. Introduction of a carboxylic function into the bridgehead position, a key transformation mutual to both syntheses, was accomplished via the Hell-Volhard-Zelinsky bromination of norbornane-2- carboxylic acid, which affords rearranged 2-exo-bromo-1-carboxynorbornane. Approach to the derivatives locked in the East conformation is based on radical cyclization of substituted 4-(bromomethyl)cyclohexanone oxime, which affords norbornane intermediate substituted in both bridgehead positions. Thymine, 6-chloropurine and 2-amino-6-chloropurine nucleobases were used...

Byla vyvinuta metodika přípravy tří typů konformačně uzamčených karbocyklických nukleodisů založených na "bridgehead" substituovaném norbornanovém skeletu - analoga uzamčená v Severní, Východní a Jižní konformací. Tyto látky byly připrave- ny na základě strukturní podobnosti s komerčně úspěšným léčivem abacavirem, který je používán k léčbě HIV. Jedním z cílů bylo také studium závislosti antivirové aktivity připravených látek na konformaci jejich pseudocukerné části. Strategie syntézy spočívala v lineární přípravě vhodného aminového prekurzoru pseudocukerné části a následné výstavbě purinové nebo thyminové nukleobáze na jeho aminoskupině. Syntéza prekurzorů Severních a Jižních derivátů shodně vychází z 5-karboxymethyl norbornenu a její klíčovou reakcí je Hell-Volhard-Zelinského bromace 2-norbornylkarboxylové kyseliny, která je doprovázena přesmykem bicyklického skeletu. Tím je umožněno zavedení substituentu do tzv. "bridgehead" polohy, místa spojení kruhů. Metodika přípravy Východních derivátů je naproti tomu založena na radikálové cyklizaci subsituovaného oximu 4-(brommethyl)- cyklohexanonu, která uzavřením methylenového můstku poskytuje norbornanový intermediát substituovaný v obou bridgehead polohách. Jako nukleobaze byly při přípravě těchto modifikovaných nukleosidů použity thymin, 6-chlorpurin...