Molecular modelling in drug development

Abstract

Molecular modelling has become a well-established tool for studying biological mole- cules, moreover with the prospect of being useful for drug development. The thesis summarises research on the methodological advances in the treatment of molecular flexibility and intermolecular interactions. Altogether, seven original publications are accompanied by a text which aims to provide a general introduction to the topic as well as to emphasise some consequences of the computer-aided drug design. The molecular flexibility is tackled by a study of a drug-DNA interaction and also by an investigation of small drug molecules in the context of implicit solvent models. The approaches which neglect the conformational freedom are probed and compared with experiment in order to suggest later, how to cope with such a freedom if in- evitable. The noncovalent interactions involving halogen atoms and their importance for drug development are briefly introduced. Finally, a model for a faithful description of halogen bonds in the framework of molecular mechanics is developed and its per- formance and limits are tested by a comparison with benchmark ab initio calculations and experimental data. 1

Molekulové modelování představuje etablovaný nástroj vědeckého výzkumu a nachází stále větší uplatnění i při návrhu léčiv. Disertační práce shrnuje výzkum počítačových metod pro popis flexibility molekul a mezimolekulových interakcí. Práce obsahuje sedm původních publikací a doprovodný text, jež si klade za cíl uvést čtenáře do problematiky molekulových simulací a vysvětlit souvislosti s počítačovým návrhem léčiv. Část o molekulové flexibilitě zahrnuje studii interakcí malé molekuly s DNA, a dále dvě studie o významu konformačních změn pro solvatační energie malých molekul. Přístup, jež flexibilitu molekul zcela zanedbává a molekuly považuje za rigidní ob- jekty, je detailně zkoumán a srovnávám s experimentálními daty s ambicí navrhnout možnosti, jak konformační volnost molekul do výpočtů zahrnout v případech, kdy je to nevyhnutelné. V druhé části jsou představeny mezimolekulové interakce halogen- ovaných molekul a je zdůrazněna jejich role v medicinální chemii. Následně je zave- den nový počítačový model, jež umožňuje zjednodušený popis těchto interakcí; jeho kvalita a limity jsou testovány porovnáním výpočtů s referenčními ab initio a experi- mentálními údaji. 1