Význam S100 proteinů v patogenezi revmatických onemocnění

Abstract

Úvod: Nové poznatky a bližší pochopení patogeneze revmatických onemocnění přispěly k vývoji biologických léků zaměřených proti cytokinům a imunitním buňkám. Některé S100 proteiny vykazují chování podobné cytokinům a kromě regulace mnoha buněčných funkcí jsou součástí zánětlivého procesu. Cílem naší práce bylo studovat význam vybraných S100 proteinů ve vztahu k aktivitě a patogenezi zánětlivých revmatických onemocnění. Výsledky: Naše výsledky poprvé poukázaly na vztah S100A4 proteinu k aktivitě revmatoidní artritidy (RA) a na pokles jeho biologicky aktivní multimerní formy vlivem aplikace biologické léčby blokující tumor nekrotizující faktor-α (TNFα). Prokázali jsme, že S100A4 funguje v podmínkách in vitro jako prozánětlivý mediátor, který indukuje produkci cytokinů TNFα, interleukinu (IL)-1β a IL-6 mononukleárními buňkami prostřednictvím Toll-like receptoru 4 (TLR-4), transkripčního faktoru NFκB a tyrosinových kináz erk1/2 a p38. S100A4 protein může navíc hrát roli v patogenezi zánětlivých myopatií, kde je přítomen ve zvýšeném množství v zánětlivém infiltrátu postiženého svalu, v regenerujících svalových vláknech a nepřímo se tak může podílet na poškození svalových vláken stimulací tvorby cytokinů mononukleárními buňkami. Dalším zjištěním byla normalizace zvýšených sérových hladin S100A12 a...

Introduction: Recent findings and better understanding to the pathogenesis of rheumatic diseases contributed to the development of biological therapies targeting cytokines and immune cells. Several S100 proteins exert cytokine-like effects and participate in the regulation of the inflammatory process. The aim of this work was to study the role of selected S100 proteins in the activity and in the pathogenesis of the rheumatic diseases. Results: Our data show for the first time an association of S100A4 proteinwith RA disease activity and decrease of the bioactive form, but not the total amount of S100A4, after aplication of tumour necrosis factor (TNF) blocking biologic therapy in patients with RA. We demonstrated that in vitro S100A4 acts as a potent pro-inflammatory mediator inducing production of TNFα, interleukin (IL)-1β and IL-6 in PBMCs via Toll-like receptor 4 (TLR-4), transcription factor NFκB and tyrosine kinases erk1/2 and p38. Moreover, S100A4 can play an important role in the pathogenesis of inflammatory myopathies. S100A4 is present in the inflammatory infiltrate of the affected muscles and in the regenerating muscles and may act as a cytokine-like factor indirectly promoting muscle fiber damage by stimulating mononuclear cells to increase the synthesis of pro-inflammatory cytokines. We...